［ 摘要］ 医疗机构（医院）中药制剂发展至今，有较为丰富的人用经验，而基于人用经验的中药新药研发是中医药的优势，也是 发展的趋势 。随着新的法规以及针对中药人用经验整理和总结的技术要求进一步明晰，中医临床实践在中药新药注册审评中的 作用日益显现 。如何有效、充分地开发利用中医药独特优势的原创资源并实现成果转化，是中医药工作者需要深入思考和解决 的关键问题 。本研究从医院中药制剂转化为中药新药的优势以及新政策等方面，阐述医疗机构中药制剂成果转化的现状，从临 床成果转化的观念、临床价值、临床数据、质量标准等方面说明医院中药制剂新药转化的难点并提出建议，以期为日后更多优质 的医院中药制剂转化为中药新药提供参考。
新冠肺炎疫情发生以来，中医药在抗击疫情中彰显了特色优势，为人类健康贡献了中国智慧和中医药方案 。如何有效、充分地开发利用中医药独特优势的原创资源并实现成果转化，是中医药工作者必须深入思考和解决的关键问题 。医疗机构（医院）中药制剂 发展至今，有较为丰富的人用经验[1] 。基于人用经 验的中药新药研发是中医药的优势，也是发展的趋 势 。国家高度重视中医药发展，要求“切实把中医药 这一祖先留给我们的宝贵财富继承好、发展好、利用 好”。重视人用经验就是“继承好”，收集人用经验就 是“发展好”，开发医疗机构制剂、新药就是“ 利用 好”。随着新版《药品注册管理办法》等法规以及针 对中药人用经验整理和总结的技术要求的进一步明 晰，中医临床实践经验在中药新药注册审评中的作用日益显现 。鉴于此 ，本研究拟从医院中药制剂转化为中药新药的优势以及新政策等方面阐述医院中药制剂成果转化的 现 状 ，从 临 床 成 果 转 化 的 观 念、临床价值、临床数据、质量标准等方面说明医院 中药制剂新药转化的难点并提出建议 ，以期为日后 更多优 质 的 医 院 中 药 制 剂 转 化 为 中 药 新 药 提 供 参考。
1 医院中药制剂转化为中药新药的优势
1. 1 医院中药制剂中易筛选出安全性高、疗效可靠的品种医院中药制剂的安全性和有效性一般都经过多年临床验证 。医院制剂和协定处方多源于名老中医经验处方，具有促进名老中医学术经验传承、推动医院特色专科发展、填补中成药市场空白、保证临床医疗需求的作用[2] 。从临床经验方到医院中药制剂是中药新药研发的优选路径 。新冠肺炎疫情期间，我国进入临床试验的中药新药化湿败毒颗粒就是遵 循这一模式：首先在国家临床诊疗方案的基础上，优化处方并开展临床观察，将临床经验转化为数据证据，为制剂和新药的申报提供充分的人用经验；然后启动药学研究，完成医院内部的申报；再进一步研究， 通过国家药品监督管理局的审批程序，然后获得新药的临床批件 。通过近年获批的中药新药可以明显看出，获批的药物都具备非常丰富的临床应用经验，如温胆片是广州中医药大学冼绍祥教授对经典名方温 胆汤进行化裁而拟定的中药制剂，自 1998 年开始作 为医院制剂使用至今[3] , 目前已获得国家药品监督 管理局签发的药物临床试验批件。
1. 2 提高新药开发成功率，缩短研究周期，降低研发费用
医院中药制剂的处方都是由具有长期临床使用历史的经验方开发而成，其有效性和安全性有临床数 据支撑；与新药研究相比，医院制剂研究开发的技术 要求较低，可以以较少的经费，较快地将临床经验方 转化为中药制剂供临床使用；与汤剂相比，医院中药 制剂的临床应用更方便收集临床数据，同时，批量化生产的中药制剂，可以提高临床数据的一致性和可信度；根据现有的中药新药申报要求，具有人用经验的医院制剂转化成中药新药，可以减免部分药效与临床试验研究，为其新药转化节约了时间和经费。
2 医院中药制剂转化为中药新药的新政策
2020 年，国家药品监督管理局发布《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》[4] , 提出中药注册审评应 当采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的证 据体系，综合评价中药的临床有效性、安全性，人用经 验成为中药新药研发的重要依据[5] 。同年，国家药 品监督管理局发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》在真实世界证据支持药物监管决策章节中提出，对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径[6] 。
《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》是在吸纳大量国际先进经验，依循新版《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》和《药品注册 管理办法》等文件要求基础上，由国家药品监督管理 部门及相关领域的专家、学者共同参与制定的中药注 册管理规定，是共同智慧的结晶，实施后必将利好于 中药产业的创新发展[7] 。其对来源于医院制剂的中 药新药申报材料豁免规定包括但不限于[4] : ①处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应 用基本一致的，可豁免非临床有效性研究 。②处方组 成、提取工艺、剂型、包装等与该医疗机构制剂一致 的，可豁免工艺及稳定性研究 。③可豁免Ⅰ、Ⅱ期临 床试验，仅进行Ⅲ期临床试验。
3 医院中药制剂成果转化的难点
3. 1 制剂转化现状
目前，现存的大部分医院制剂缺乏明晰的zhuan利所 有人，医院在成果转化时需要协调各方利益关系，成果转化成功率较低 。临床成果转化投资大、周期长， 医院的支持基金不高 。大部分医务人员仅完成日常工作就需要耗费大量的精力；很多医生对于职务期间产生的成果转化的产权、利益分配等也存在很大顾虑，所以临床成果转化关注程度一直受到制约 。医院普遍缺乏转化经验，“一次性获得高额转化费用”的心理期待较多，对企业的利润回报、分期支付等缺乏信心，而药企本身更倾向于风险共担、专家跟进、分期付款等，因此由于成果转化开发理念和过程方面的分 歧，使医院和药企的合作项目常常半途而废 。某些医院认为制剂工作仅仅是一项医院辅助性业务，制剂室工作人员往往缺少研发新药的相关知识和创新思维，不能适应新药研发的管理要求 。某些医院缺乏药品推广能力，即使某个品种成功获得新药证书，产品产业化的过程也是困难重重[8] 。
3. 2 临床定位宽泛，适应证众多，临床价值不清晰
某些医院中药制剂的临床疗效不明确，无法进行科学表达，因此转化为中药新药存在困难 。客观恰当的临床定位可以降低药物研发的风险 。中药新药在拟定目标适应证预期的治疗作用时，应采用公认的表达方式阐述临床价值 。公认的前提是研究方法的合理性和科学性 。确定中药制剂的临床定位主要从3个方面考虑：①目标适应证发生发展演变规律，体现中药优势的切入点；②目标适应证现阶段医学进展 所能达到的治疗水平，中医药目前在目标适应证治疗中的作用和地位及药物潜在的临床价值；③明确是治疗用药还是辅助用药，是影响疾病全过程还是改善具体症状，是单独使用还是联合用药。
3. 3 临床数据较少，缺乏安全性数据
医院中药制剂存在非临床安全性数据及临床研究数据不完备的情况[1] 。临床经验方不一定适合直接开发为新药，临床经验方的药味可能比较多，或者超过了药典中的用量，或者有存在争议的药味 。还有部分源于古籍中的方剂，现行药材来源、质量都发生了很大的变化，患者的体质、病因病机也发生了转变，方剂的疗效不能得到保证，直接将古方开发为新药存在很大风险 。因此，在临床中应结合当前的疾病特征进行调整，并进行验证后再开发。
某些医院中药制剂的人用经验证据收集基础相 对薄弱 。在《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》施行之前，医院制剂审批相对简单，处方比较随意，品种 比较多，所以这些制剂的成药性研究基础相对薄弱， 并不适合直接开发为新药 。 目前，部分省市对医院制 剂疗效评价和不良反应的监测有待提高，医院制剂亟 待广泛开展系统科学评价 。不少医院制剂虽然在临 床大量使用，但缺乏较为系统科学的人用经验证据收 集过程，研究基础薄弱，制约了人用经验医院制剂的 中药新药转化[9] 。
3. 4 临床真实数据存在的问题
人用经验数据鼓励通过真实世界的临床研究来收集证据，而真实世界临床研究技术要求规范严格，包括相应的入组标准、排除标准和疗效判定标准等，并不是简单地把临床数据进行统计分析。
数据来源问题：原始数据大多数存在记录不完整，采集、存储不规范，以及数据缺失等问题，甚至有 些数据的可溯源性也不能得到保证 。国家对药物注 册申报相关数据的核查标准非常严格，要求每个真实世界数据都要有出处、有来源 。如果要用真实世界的数据来支持豁免Ⅱ期临床试验，所有数据的可溯源性至为关键。
对真实世界数据分析的方法问题：随着真实世界 数据的广泛应用，对大数据分析处理的方法学问题提出更高要求，需要方法学专家和统计学专家相互合 作，形成专家共识或技术规范，借以指导和规范试验研究。
3. 5 质量标准问题
3. 5. 1 制剂命名不规范
医院中药制剂名称应符合《 中成药通用名称命 名技术指导原则》[10] 的要求，不应采用现代医学药理 学、解剖学、生理学、病理学或治疗学的相关用语命 名 。还有的医院中药制剂采用主要药材名称的缩写 加剂型命名，原有剂型与现行版《中华人民共和国药 典》（以下简称《中国药典》）[11] 存在不符的情况，应根据制剂品种的制法（工艺）、用法等内容，参照现行 版《中国药典》附录中的制剂通则进行修订。
3. 5. 2 药品说明书不规范
药品说明书是医师、患者选用药品的重要依据， 其规范性、完整性直接影响药品是否被安全、有效地 使用[12] 。中药制剂的功能主治应采用国家规定的规 范术语，应按功能、中医证候、临床主次症状、舌脉象、 诊断顺序书写，在西医诊断病名后应加注“见上述证 候者”；用法用量项应列出制剂的服用或使用方法、 每次的用药剂量及每日用药次数，必要时注明一个疗 程的时间；对依患者调整用量的，可在用量后加“或 遵医 嘱 ”表 示；规 格 项 应 列 出 制 剂 单 位 的 含 生 药量[13] 。
3. 5. 3 生产工艺中缺少关键工艺参数
传统的中药生产采用手动控制，凭工人的经验操 作为主，缺乏过程参数在线检测和控制技术，无法实 时监控，生产过程重现能力差，生产周期长，能耗高， 效率低 。许多新技术的成熟度和产业化程度不够，存 在设备制造和生产控制上的难题，例如超声提取和微 波提取设备存在产业化困难[14] 。另外 ，当前法规不 能完全适应技术发展形势 ，应用新技术往往被认为 是重要变更 ，甚至需要重新开展临床试验 ，其高昂 的成本降低了企业采用新技术的意愿 。制法原则上与原始批件保持 一 致 ，但要列出关键工艺参数。 关键工艺参数是保证制剂质量稳定的重要条件 ，对药品的安全性和有效性有着重要的影响 ，故在质量标准中应明确注明并加以控制 ，从源头上控制制剂 的质量。
3. 5. 4 质量控制项目过少或者不完善
中药是中医防病治病的物质基础，中药所含有的化学成分则是中药发挥生物效应的物质基础，也是质 量控制的物质基础 。国内外虽然对中药、天然药物进 行了大量的活性成分研究，对于阐明中药的有效成分 起到积极作用 。然而，大部分中药真正的功效成分尚不明确，或只是部分清楚，这无疑限制了中药作用机制的阐明和质量标准的研究和制订 。如何大限度地阐明与功效相关的且具有种属特异性的成分，是一个巨大的挑战 。毫无疑问，化学成分的检测分析已成为中药、天然药物质量控制体系的主导方向 。但是，中药化学成分复杂，而中药又是基于药性理论而应 用，对于很多中药来说，仅仅基于少数指标成分的有 无或含量高低，难以评判其优劣 。特别是对于因品 种、产地不同而化学成分变异甚大者，如太子参、泽 泻、麦冬、菝葜等，还难以找到共有的指标成分[15] 。
4 结语
医院中药制剂发展至今，有较为丰富的人用经验，但存在非临床安全性数据及临床研究数据不完备体，搭建中药成果转化的平台，促进具有人用经验中 药新药的研发，从品种立项、临床病例收集、资金扶 持、政策指导、市场推广、品种转化等各个阶段进行支 持和指导，加快创新成果和重大项目的转化落地 。医院应加强对医院制剂的产权保护和成果转化意识，鼓励成果转化 。医院中药制剂研发费用低，周期短，名老中医的经验方转化为医院制剂可以形成较好的品牌效应，使患者、医院、医生各方获益，产生重要的社会和经济效益，提升药品生产企业落地转化的信心， 从而形成处方制剂新药的良好循环 。医院可以筛选一些产权清晰、疗效明确、具有转化潜力的医院制剂品种开展研究和再评价，开展真实世界研究，为新药的注册上市提供证据支持 。医院也应该及时优化医院制剂的处方工艺，提高质量的控制水平，使老的制 剂适应目前临床用药的需要，新的品种更符合现代临床药物理念，促进药物的开发。
