院内制剂相关文献（十四）——《中药新药临床试验质量控制关键问题的专家共识》

［摘要］   自《药物临床试验质量管理规范》( GCP) 实施以来，尤其是 2015 年以后，我国新药临床试验整体质量有了显著进步， 但与发达国家相比较，还存在一些明显的质量问题 。中药新药临床试验是我国新药临床试验的重要组成部分，除了一些共性  问题以外，还存在跟中医药相关的特殊质量问题 。在安全性数据方面如人用安全性数据收集不规范、申办者对非预期严重不  良反应( SUSAR) 处理与判断专业度不高及不及时、研究者对不良事件与试验药物关系判断依据不充分，有效性数据方面如量  表类主要疗效指标无法溯源、中医证候数据达不到新修改 GCP 中对“源数据”的要求及中药安慰剂质量不高，在整体质量体  系建设方面申办者、研究机构并未建立符合中药新药研究特点的质量保证体系等问题 。中药新药临床试验质量在遵循我国  现行 GCP 及 ICH-GCP 的大前提下，还应考虑中药新药临床试验本身的特点，针对这些特点制定有针对性的质量控制措施，以  切实提高我国中药新药临床试验的整体质量，对促进我国中药新药研发具有重要的战略意义。

中药是我国药品的重要组成部分，也是我国药品概念与  世界上其他国家和地区相比较具有特色之处 。我国法律对  药品的概念有着明确的定义，即“药品是指用于预防、治疗、 诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症  或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物  制品等”［1］。与之对应的中药新药研发也是我国新药研发的  重要组成部分，我国相关法规，如 2019 年 12 月 1  日开始实施  的新修订《中华人民共和国药品管理法》［1］、2017 年 7 月 1  日开始实施的《中华人民共和国中医药法》［2］、2020 年 7 月 1  日起施行的《药品注册管理办法》( 2020 年国家市监总局令  第 27 号)［3］、2020 年 9 月 28 日发布的《中药注册分类及申报  资料要求》( 2020 年第 68 号)［4］、2020 年 12 月 25  日发布的  《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》( 国  药监药注［2020］27 号)［5］，都高度关注中药新药研发，鼓励  “基于临床价值”的中药新药研发 。2017 年我国加入了人用  药品注册技术要求国际协调会议［6］，并于 2020 年 7 月 1  日正式实  施的新修订《药物临床试验质量管理规范》［7］( 以 下 简 称“新 修 订  GCP”) ，总体来看新修订 GCP 在体例及内容上都与 ICH- GCP 非常接近，这就要求我国新药临床试验的质量管理与国  际接轨，尤其是新修订 GCP 中对“源文件”“源数据”都提出  了明确要求 。中药新药临床试验作为我国新药临床试验中  的重要组成部分，也必须按照新修订 GCP 的要求进行质量  管理 。但现实情况是当前中药新药临床试验某些质量问题  与新修订 GCP 的要求还存在一定差距，典型的如中药新  药临床试验的中医证候源数据问题，一般中医证候源数据的  获取是靠中医师通过望、闻、问、切来完成，但是在中药新药临床试验中对这些源数据如何做到溯源以确保研究者判断  是否符合试验方案目前还无法实现 。上述中药新药临床试  验中存在的质量相关问题可能是中医学科本身的特殊性造  成的，也有中药新药临床试验整体质量与化学药物等存在差  距的原因所造成，前期已经对相关中药新药临床试验的质量  问题进行了分析［8］。因此有必要对当前中药新药临床试验  质量相关的一些关键问题进行厘清并形成解决共识，否则长  期来看会对我国中药新药的整体研发水平造成潜在影响。 本文将就我国中药新药临床试验中的一些质量问题进行论  述，并就相关问题与行业内从事具体的专家一起提出应对策略，以期提高我国中药新药临床研究的整体质量。

1  中药新药临床试验整体质量要求

1. 1    申办者负责建立临床试验整体质量管理体系   新修订 GCP 对申办者提出了更高的要求: 申办者负责制定、实施和 及时更新有关临床试验质量保证和质量控制系统的标准操 作规程，确保临床试验的实施、数据的产生、记录和报告均遵 守试验方案、本规范和相关法律法规的要求［7］。因此建议:  ①申办者应当建立临床试验的质量管理体系 。 申办者应在 临床试验实施前形成《中药新药临床试验整体质量管理 体系》书面文件，并请相关医学专家、GCP 专家、统计及数据 管理专家等进行全方位论证后实施，在试验实施过程中要根 据实际情况及时调整改进质量管理措施; ②质量管理体系的 内容应包括新修订 GCP 规定的涵盖临床试验全过程，包括 临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档之 外，考虑到中药新药临床试验的特殊性，还应在中药新药临 床试验质量的特殊点建立有针对性质量管理体系，例如对中 医药物临床试验机构、主要研究者的选选标准、中药新药临 床试验盲法质量控制措施、中医证候信息数据的质量控制方 案等; ③申办者应建立独立的数据监察委员会，委员会成员的专业背景至少应涵盖医学、统计学、中药毒理学、临床试验 质量等专业背景人员 。数据监察委员会的人员组成、运作方 式要透明公开。
2. 2   研究机构建立适合中药新药的质量保证体系    我国新  修订 GCP 的一大特色就是在研究者部分对研究机构的职责  也进行了一些界定 。因此建议: ①研究机构应建立专门的药  物临床试验质量保证部门，并配备专职质量保证工作人员， 要建立临床试验质量保证日常工作制度及相关标准操作规  程( SOP) 。针对中药新药临床试验，研究机构需制定相关质  量保证措施，重点要围绕中药新药临床试验中医证候数据质  量及可溯源性等关键环节建立有针对性的措施; ②要关注研  究者中医证候数据质量相关培训，在西医药物临床试验机构  开展中药新药临床试验的，项目中需要授权有中医专业背景  研究者，要对拟参加试验的中医背景研究者进行试验相关内  容培训，培训内容应涵盖研究方案纳入标准中医证候诊断及  中医证候疗效评价，培训结束应进行培训效果考核，合格者  方可参加试验，同时要保留相关培训证据; ③建立研究机构  层面的整体中医证候数据质量保证体系 。 中医证候数据如  果是纸质源文件要关注文件的受控管理、如果是电子源文件  要关注电子系统本身的安全性、可靠性及是否经过相关信息  验证。

2    中药新药临床试验安全性数据

安全性是新药临床试验的核心关注点之一，如何在新药 临床试验中科学、可靠地收集安全性数据是新药临床试验质 量保证的核心内容之一 。安全性信息直接关系着受试者安 全和临床试验的质量，也为上市后药品说明书中安全性事项 说明提供可靠依据［9］。在遵循新药临床试验安全性数据收 集与判断的一般原则基础上，还要根据中药新药临床试验的 实际特点，制定关于中药安全性数据质量有针对性的解决 措施。

2. 1    中药新药既往人用经验安全性数据的收集   不同于化 学药物或其他生物制剂的新药研发，中药新药很多有前期人 用经验，因此在正式实施临床试验前，有关研究品种既往人 用经验数据的收集对评估药物本身的安全性非常关键，同时 对试验实施过程中为研究者判断不良事件与药物关系具有 重要 的 参 考 价 值 。关 于 如 何 规 范 收 集 中 药 人 用 经 验 数 据［10］，已进行了详细阐述 。总体来说关于人用经验安全性 数据收集，建议申办者在临床试验实施前把收集到的人用经 验安全性数据形成书面报告。

为保证中药新药人用经验安全性数据收集的质量，应满  足以下几点: ①中药新药处方的来源，要说明来源于某位医  生或者某医疗机构院内制剂; ②数据收集的方式，要说明是  来源于临床实践或者临床研究; ③人用经验数据的样本量， 如果是临床经验方或院内制剂要说明大体有多少数量级的  患者使用，如果是既往临床研究要详细报告参加研究的受试  者数量; ④详细描述人用经验发生的安全性事件以及与药物关系的判断，要尽可能全的收集临床使用期间发生的不良反  应或者其他安全性事件，如果是临床研究要全部列出所发生  的不良事件以及与药物之间是否有关; ⑤人用经验数据与动  物实验安全性结果一并作为安全性内容纳入《研究者手册》， 以作为临床试验实施过程中安全性事件评估的重要技术依  据; ⑥在试验实施过程中任何新发现的人用经验安全性数据  要进行实时收集，并及时将收集到的Z新安全性数据更新到  《研究者手册》中。

2. 2    申办者对可疑且非预期严重不良反应的判断与报告

根据 ICH-GCP 及我国新修订 GCP 要求，申办者要负责组织  对临床试验中发生的严重不良事件( serious adverse event， SAE) 是否为可疑且非预期严重不良反应进行判断 。鉴于此，中  药新药研发申办者在临床试验实施前应组建高水平的 SUS- AR 判断团队 。团队成员应由以医学专家、毒理学专家( 尤其  要有中药毒理专业背景者) 为主的人员组成，应建立具有可  操作性的书面运行管理机制 。运行管理机制要明确: ①组织  工作章程; ②组成人员名单及出席人数低限制; ③要形成  正在研究的中药新药不良反应数据库资料，有助于快速、专  业判断 SUSAR , 如建立本次研究药物中药处方及所有单味中  药既往报道数据库，一 旦发生 SAE 能够快速检索; ④接到  SAE 报告后如何快速响应，如第一时间团队成员能够快速响  应并进行专业判断，一般要求申办者在接到研究者报告 SAE  的 24 h 内判断 SAE 是否为 SUSAR; ⑤判断结果如何第一时  间反馈所有参研单位; ⑥如果判断是 SUSAR , 如何及时规范  上报监管部门; ⑦争议解决机制，如团队成员对发生的 SAE  是否为 SUSAR 时出现争议如何解决。

针对当前我国新药临床试验中 SUSAR 报告中的信息收 集、报告流程、报告时效等方面的问题，国内学者开展了讨论 并提出了应对之策［9，11］。对临床试验中发生的 SUSAR , 要求 申办者及时、规范上报监管部门 。具体要按照药品审评中心 发布于 2018 年 5 月 1 日正式实施的《药物临床试验期间安 全性数据快速报告的标准和程序》［12］进行报告，该程序接收 国内外药物研发申办者经国家药品监督管理局许可进行的 药物临床试验期间 SUSAR 个例安全性快速报告。

2. 3   研究者对临床试验实施过程中发生安全性事件的判断  研究者在实施临床试验过程中要及时、完整收集所有发生 的不良事件( adverse event，AE) ，发生 SAE 要第一时间报告 申办者及所在研究机构伦理委员会，要完整记录 AE 的开始 时间、结束时间、处理及结局 。考虑到中药多成分、多靶 点特点，而且对多数中药基础毒理研究并不深入，因此中药 中可能存在不少既往未被关注到的 AE，建议中药新药临床 试验中对 AE 与药物关系秉承“审慎”原则，所谓“审慎”是在 基于前期人用经验安全性数据及动物实验安全性基础上研 究者判断 AE 与药物关系应偏向保守，如试验过程中发生肝 功能异常，且无明确其他原因导致肝功能异常，尽管无既往试验药导致肝功能损伤的数据，但是研究者应基于审慎原则 判断该肝功能损伤与试验药物的关系为“可能相关”，或者至 少是“无法判断”，而不是“可能无关”或“肯定无关”，有助于 大限度早期发现试验药物潜在的安全性风险。

3    中药新药临床试验有效性数据

众所周知中医临床疗效评价研究是中医药领域的热点、 难点问题，同样如何确保中药新药临床试验中有效性数据质  量也是当前行业内的热点、难点问题 。考虑到中药新药疗效  评价指标的特点，多数中药新药临床试验中选择量表作为疗  效指标，但是如何确保量表采集的数据是真实可靠的，以及  如何通过技术手段实现对这些数据的溯源同样也是具有挑  战性的一项工作。

3. 1   主要疗效指标数据的可溯源性    主要疗效指标设计是  否合理、数据质量是否能够得到保证、数据结果能否达到预  期结果是决定新药能否上市的关键性因素 。具体涉及中药  新药临床试验，以量表等软性指标为主要疗效指标者较多， 因此为保证临床试验的质量有必要对此类主要疗效指标数  据采集方式进行规范 。 国内已经有很多学者关注到了此类  问题，明确提出在中药新药临床研究中“创建电子化的患者  报告结局”［13］，同时“移动信息技术应用于中药临床研究中  对质量控制的意义”“相比传统的量表、日志卡等方法，新的  移动信息技术能更好的满足客观、定量、便捷、低成本和持续  动态观测的要求，或可在一定程度上解决中医药临床试验质  控方面的困难 。但是这些技术的应用目前还存在诸多技术  和伦理方 面 的 问 题，尚 需 全 行 业 共 同 努 力 来 解 决 这 些 问  题”［14］。并且当前在国内开展的一些中药新药临床试验中  已经在尝试用电子化工具采集主要疗效指标，也取得了较好  的效果。

电子化 患 者 报 告 临 床 结 局 ( patient  reported  outcome， PRO) ，指的是通过电子化方式获取的患者报告，获取途径包  括访谈、在线问卷、量表等［15］，但主要的方式是通过电子  化验证的量表来完成 。PRO 可以由第三方专业机构提供，第  三方按照申办者、研究者的具体要求提供相应的 PRO 采集  内容配置，并负责 PRO  日常 运 行 及 技 术 支 持 。美 国 FDA  2013 年发表的《临床研究中的电子源数据》［16］也为临床试验  中 PRO 系统的应用提供了行业支持 。经过近几十年的发  展，全球已经有上千种 PRO 量表应用于新药临床试验和其  他各种临床研究，其中一些常用量表( 如 EQ-5D-5L［17］，SF- 36［18］) 已经经过电子化验证，现已被广泛应用 。2018 年 10  月中国首个 PRO 产品 ePDataTM 上市［19］，并开始用于结直  肠癌患者管理项目，预期收集的数据包括生活质量量表、AE  问卷及诊疗满意度问卷 。之后多个产品相继上市，如太美医  疗的 eReport、医渡云 PRO、百奥知患者报告结局系统，PRO  数据采集系统在医药行业正在快速发展。

因此，建议对中药新药临床试验中的主要疗效指标应采 用电子化量表采集系统进行数据采集，电子化量表采集系统应满足如下总体技术要求: ①要能够实现数据溯源，并保留  操作轨迹 。包括数据采集时间、数据修改等相关轨迹都能够  保存，能够大限度确保数据是由谁采集、什么时间采集、数  据有没有经过修改、数据由谁修改等信息; ②电子化量表采  集系统正式使用前应经过伦理委员会批准; ③电子化量表采  集系统应配备操作手册，使用前应对使用者进行操作培训， 相关培训记录应保存在研究原始资料中; ④电子化量表采集  系统要对不同用户的权限进行明确限定; ⑤电子化量表采集  系统要经过准确性及稳定性验证，并保留相关验证报告或记  录; ⑥电子化量表采集系统要符合国家信息安全及个人信息  保护相关法律规定。

3. 2    中药新药临床试验中医证候数据的质量   不同于其他  化学药及生物制剂，对中医证候的诊断及疗效评价是中药新  药临床试验所特有的［20-21］。既往对此类中医证候数据只是  由研究者在试验实施过程中根据受试者实际情况填写相关  中医证候数据，对中医的四诊关键信息如受试者的舌像、脉  象、面色等均无图像或其他数据进行佐证，如果研究结束后  对这些数据填写是否真实、有无误差等均无法进行有效核  实，此种情况也无法达到新修订 GCP 对“源数据”的基本要  求 。上述情况对中医证候相关数据的质量控制带来的风险  是显而易见的，长此以往没有有效的外部约束机制也会导致  研究者、研究机构、申办者对中医证候相关数据质量的不重  视 。因此对中医证候数据质量进行规范是亟待解决的问题， 关于中药新药临床试验中医证候客观化具有里程碑意义的  事件: 2013 年 11 月 16 日在上海召开的由中华中医药学会中  药临床药理分会主办的中医药临床研究证候测量客观化专题  研讨会，会议邀请了中医证候测量与四诊客观化领域专家以  及有关管理部门人员，就中医新药临床研究四诊客观化应用  形成了专家共识［22］，对推动中医药临床研究四诊客观化应用  进程，加强临床研究证候测量的质量控制具有重要意义。

鉴于上述分析，考虑到我国当前中药新药临床试验的研  发现状，同时为了推动我国中药新药研发的可持续发展，中  药新药临床试验中医证候数据质量应满足如下要求: ①建议  对中药新药临床试验中产生的中医证候源数据进行客观化  记录及保留 。试验实施过程中实时记录舌脉象原始采集图  像及其相关特征参数，并保证数据的可溯源性 。相关原始记  录保存应符合国家药品监督管理部门原始研究资料保存要  求，应能够有效接受现场核查; ②建议中药新药临床试验中  使用四诊采集仪，所选用四诊采集仪应是得到国家有关部门  批准的合格医疗设备，同时要保留四诊采集仪试验期间的校  准报告及效期证明; ③建议将中药新药临床试验中采集的中  医四诊信息能够实现与临床试验电子化系统进行数据接口， 以实现相关中医四诊信息数据实时抓取。

3. 3    中药新药临床试验盲法的质量    在符合伦理学原则 下，为证明药物的疗效及考察试验的整体质量，中药新药临 床试验设计一般推荐安慰剂作为对照［23］。有学者总结了中药安慰剂的 4 大基本属性“安全性、适用性、相似性和可控 性”［24］。考虑到中药新药药学研究的实际情况，中药新药多 以颗粒剂为主，但是在双盲试验中由于中药特殊的气味、性 状及颜色，导致中药颗粒剂、口服液等安慰剂的制作非常困 难，试验实施过程中极易破盲 。由于中药安慰剂的制作存在 较多技术难题，因此国内有学者专门以中药安慰剂的制作为 研究方向 。关于中药安慰剂的效果评价方法国内也有学者 专门开展了研究［25］。

鉴于此，关于中药新药临床试验盲法的质量，建议: ①中  药新药盲法临床试验实施前要对拟使用的中药安慰剂进行  盲法效果评价; ②对中药安慰剂的相似性评价要从外观、性  状、气味、味道等至少 4 个维度进行评价; ③要设计相似性评  价量表评价中药安慰剂与试验药的相似度，量表内容可以参  照视觉模拟评分或者按照不同等级进行评价; ④关于中药安  慰剂的评价主体，目前较多采用人工评价，评价人可以为研  究者、患者、药学专家或者其他独立专家，至少需要 3 个独立  评价人完成评价，一致性评价的原始记录文件要留档保存。 鼓励使用现代技术手段如电子鼻、电子舌等先进工具进行评  价; ⑤中药安慰剂建议至少保存至临床试验注册现场核查  结束。

综上所述，中药新药临床试验质量在遵循我国新修订 GCP 及 ICH-GCP 的大前提下，还应考虑中药新药临床试验 本身的特点，针对这些中药新药的特点制定针对性的质量控 制措施，对促进我国中药新药研发具有重要的战略意义