［摘要］ 医疗机构制剂作为践行中医药理论、落实临床使用经验、实现中药新药转化中不可或缺的关 键环节。 以中药医疗机构制剂为基础和源泉，进一步积累人用经验进而研发中药创新药，在中药创新药研发 中具有重要意义。 医疗机构制剂自身具有转化为新药的土壤，便于开展人用经验证据收集，且部分特色医疗 机构制剂品种产生较大的经济和社会价值，使得医疗机构制剂在中药创新药研发中具有明显优势。但是目 前临床成果转化的观念和政策相对滞后，医疗机构制剂人用经验证据收集的研究基础相对薄弱，以及医疗机 构制剂自身发展受限，制约了医疗机构制剂向中药新药的转化。本文通过对医疗机构制剂的优势及局限性 分析，认为应当加强医疗机构制剂知识产权保护意识，完善转化奖励机制; 鼓励加强医疗机构制剂研究基础， 开展二次开发和再评价; 维护好医疗机构制剂的生存和发展空间，形成医院制剂发展的良性循环; 修订和完 善人用经验证据收集的配套法规和相关技术要求; 搭建中药临床人用经验转化平台，加强人用经验的数据的 积累和收集。通过解决医疗机构制剂研发和应用问题，推动基于人用经验的中药创新药研发，使临床经验 方-医疗机构制剂-中药新药的研发路线更加通畅和高效。
2019 年习近平总书记对中医药工作作出重要 指示: “中医药学包含着中华民族几千年的健康养 生理念及其实践经验，是中华文明的一个瑰宝，凝聚 着中国人民和中华民族的博大智慧”，一语点出中 医药学的核心优势之一即为“实践经验”。 中药人 用经验是指在长期临床实践中积累的用于满足临床 需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊 疗认识的概括总结。2019 年 10 月中共中央、国务 院发布 的《关 于促进中医药传承创新发展的意 见》［1］提出: “加快构建中医药理论、人用经验和临 床试验相结合的中药注册审评证据体系，优化基于 古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人 用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审 批。”明确指出人用经验是中药新药注册审评证据 体系的关键组成以及新药审评的技术要求，其中古 代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂共同组成了人用经验中药新药的范畴。医疗机构制剂虽与古代 经典名方、名老中医方并列表述，但是可作为古代经 典名方、名老中医方的有效载体，能够将中医药理 论、人用经验和临床使用有效的结合，是中药创新药 审评证据体系内最重要的组成。可以这样说，解决 好了医疗机构制剂研发和应用问题，就解决好了基 于人用经验的中药创新药研发中的关键科学问题。1 近年来基于人用经验的中药研发现状
1．1 基于人用经验的中药研发是中药新药研发的 主流方向 根据药智网( https : / /www．yaozh．com / ) 数据，按照 2007 版《药品注册管理办法》中药、天然 药物注册分类，2016—2020 年，共有 97 个中药品种 获准开展临床试验，其中 1 类 3 个，5 类 3 个，6 类 84 个，7 类、8 类各 1 个。2016 年至 2020 年 5 月，共有 9 个中药新药获准上市，其中 6 类新药 8 个，5 类新 药 1 个。
1．2 国家药品监管部门愈发重视人用经验对于中 药审评的支持 《药品注册管理办法》［2］ 第十三条 中提到建立药品加快上市注册制度，支持以临床价 值为导向的药物创新。 目前的新药注册评价中，如 药学研究中关于工艺合理性问题、工艺规模是否能 反映工艺稳定性、制剂制备工艺是否充分、剂型选择 是否合理等问题已不再是临床试验前的评价重 点［3］。
2020 年 1 月，国家药品监督管理局发布《真 实世界证据支持药物研发与审评的指导原则( 试 行) 》，提出对于名老中医经验方、中药医疗机构制 剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生 产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界 研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路 径。2020 年 4 月，国家药品监督管理局印发《中药 注册管理专门规定( 征求意见稿) 》［4］，设立专章对 中药人用经验的证据要求作出了明确规定和豁免情 况，引入真实世界研究作为中药人用经验的来源，允许注册申请人申请其作为支持中药上市的证据，通 过构建中医药理论-中药人用经验-临床试验三结合 的审评证据，凸显出中药新药的研发规律——— 从临 床经验方到医疗机构制剂，再由医疗机构制剂到中药新药。
此外，原国家食品药品监督管理总局《关于对 医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理 的公告》(2018 年第 19 号) 提出处方在本医疗机构 具有 5 年以上( 含 5 年) 使用历史的传统工艺中药 制剂，可免报资料项目主要药效学试验、单次给药毒 性试验和重复给药毒性试验资料及文献资料; 《证 候类中药新药临床研究技术指导原则》(2018 年第 109 号) 要求证候类中药新药申请临床试验应有充 分的人用经验证明性文献材料，如典型医案和系列 医案、相关临床研究总结报告等。
1．3 医疗机构制剂作为中药创新药研发的温床获 得广泛关注和认可 近年来，基于医疗机构制剂开 发为新药的研发思路日益受到广大药品研发单位的 重视。新型冠状病毒肺炎疫情期间，我国首个获批 进入临床试验治疗新冠肺炎的中药新药化湿败毒颗 粒就是遵循临床经验-医疗机构制剂-新药的模式取 得了成功。第一阶段在国家临床诊疗方案的基础 上，优化处方并开展临床疗效观察，实现由经验向数 据证据转化，为制剂和新药申报提供充足的人用经 验证据 ; 第二阶段启动药学研究，完成医疗机构制剂 研发并获准备案 ; 第三阶段按照新药研发的要求，完成制剂工艺、质量标准及中试生产等药学研究，通过 国家药品监督管理局特殊审批程序，获得新药临床 试验批件。
2 医疗机构制剂在人用经验中药创新药研发中的 优势
2．1 医疗机构制剂自身具有转化为新药的土壤
医疗机构制剂便于临床经验传承、有助于形成专科 特色并提升患者就诊数量，例如中国中医科学院广 安门医院的西黄解毒胶囊、首都儿科研究所的肤乐 霜、宣武医院的抗瘤丸等，既是临床诊疗的特色用 药，又是学术思想传承的有机载体。 医疗机构制剂 可自主定价且无中间环节，在目前医院药品零差率 销售的背景下，可以提高医院收入，同时带动了科研 课题申报及新药研发，提高医院科研能力，可见其自 身携带着二次转化的属性。例如北京市政府主要领 导、政府多部门联合推出了中医药“十病十药”研发 专项，旨在创新研发路径，培育医药健康领域原始创 新，重点支持医疗机构制剂以及成药性的研发，建立 了政府主导、产学研用一体的中药研发机制，推出了 “金花清感颗粒”等中药创新药，经中国知网查询标 注该项目的论文已经达到 399 篇。
2．2 医疗机构制剂便于开展人用经验证据收集
医疗机构制剂按药品管理，产品上市采取注册审批 和备案制度，具备药品的安全有效和质量可控的基 本属性，处方、工艺和质量相对固定，有一定成药性 研究基础。早在2005 年颁布的《医疗机构制剂注册 管理办法(试行) 》就提出了 5 年使用历史减免相关 研究的思路，尤其是 2017 年对传统工艺配制的中药 制剂实施备案制管理后，具有 5 年临床使用历史的 可减免药理毒理及临床研究，进一步降低了研究成 本，缩短了产品上市的周期。 医疗机构制剂作为医 院医疗辅助和特色产品，其品牌效应和方便使用都 增加了患者依从性，有助于更有效地收集临床人用经验。
2．3 部分特色医疗机构制剂品种产生较大的经济 和社会价值，更加具备转化新药的基础 部分特色 医疗机构制剂长期在临床上使用，以其良好的患者 口碑而成为明星制剂，例如中国中医科学院西苑医 院的复方酸枣仁膏、首都儿科研究所的肤乐霜等品 种长期供不应求。部分省市出台了对医疗机构制剂 医保、调剂等使用方面的支持政策，如甘肃省先后推 出 3 批共 253 种中药医疗机构制剂进入《甘肃省调 剂使用院内中药制剂推荐目录》［5］，青海省将医院内制剂调剂使用周期延长至 3 年［6］，黑龙江、吉林等 省近期出台政策将医疗机构制剂纳入基本医疗保险 支付范围［7］ 。这些政策一方面扩大了医疗机构制 剂的使用范围、方便人民群众就医，另一方面也促进 医疗机构制剂的自身发展，使之有条件全面地评估 自身的安全性和有效性，优选品种转化新药。基于 前期产生的品牌效应和应用基础，明星制剂品种转 化为新药后，市场推广优势明显，更易得到药企和资本方的青睐。
3 医疗机构制剂在中药创新药研发中的问题
虽然业界大部分人已经认识到医疗机构制剂是 新药开发的重要来源，但仍出现一边医院守着大量 医疗机构制剂资源，一边药企没有可开发的好项目 的情况。造成目前现状的问题是多方面的，这些问 题制约了医疗机构制剂发挥充分满足 临床 需求、 丰富临床用药选择、临床经验先行先试等一系列优势。
3．1 临床成果转化的观念和政策制约了成果转化
医疗机构制剂作为临床科研成果之一，其产权主体 相对明确，应为批准文号所属医疗机构，但实际操作 中却出现了不能转、不想转、不会转的情况。首先， 现存的大部分医疗机构制剂形成于 20 世纪八九十 年代，缺乏明晰的专利所有人，医院在转化时需要协 调各方利益关系。其次，成果转化奖励政策不清晰， 医生对于在职期间产生的职务成果的产权、利益分 配等心存顾虑。再次，医院的主要业务仍是开展医 疗活动。临床成果转化形成的收益投入大、周期长， 医院积极性不高，大部分医务人员仅仅完成日常工 作就需要耗费大量精力，更无心关注临床成果转化。 成果转化过程中的信息交流不畅也制约了转化。医 院普遍缺乏转化经验，多数希望一次性高额转让，对 药企的利润回报、分期支付等承诺缺乏信心 ; 而药企 更希望风险共担、专家跟进，分期分次付费。开发风 险承担的分歧使得医疗机构与制药企业之间难以精 诚合作，项目常中途夭折［8］。
3．2 医疗机构制剂人用经验证据收集的研究基础 相对薄弱 2005 年《医疗机构制剂的注册管理办法 (试行) 》实施前制剂审批较为简单，处方较随意、药 味较多且部分品种还包含一些资源濒临枯竭的药材 或新发现的毒性药材，未要求开展长期毒性试验，临 床评价未要求参照 GCP 标准，成药性研究基础相对 薄弱，并不适合直接开发新药。 虽然各省级药品监 管部门先后组织医疗机构制剂标准整顿提高，但主要针对的仍是工艺、质量等方面，以确保安全、质量 稳定、可控，对于制剂的临床疗效评价和不良反应监 测仍有待提高，接受过系统科学评价的医疗机构制 剂仍占少数。 申请医疗机构制剂注册时仅要求 60 例临床观察，上市后再评价和人用经验收集需要大 量持续投入，由于临床任务重、经 费有 限、或没有 相关研究经验，不少制剂在获批以后虽然在 临床 上大量使用，但缺乏较为系统科学的人用经验证据收集。
3．3 各省医疗机构制剂审评审批、监管管理情况不 一，《医疗机构制剂注册管理办法( 试行) 》等相关规 定有待修订 现阶段，医疗机构制剂的注册申请仍 然是依据国家药品监督管理局于 2005 年颁布的《医 疗机构制剂注册管理办法( 试行) 》。 医疗机构制剂 的审批属省级药品监督管理部门事权，各地区之间 的审批尺度也不尽相同，如对制剂研究的一般技术 要求、5 年使用历史减免的认定条件、委托加工管理 等均存在较大差异，这也导致其在进行新药转化时 对其历史情况需要重新评价。随着药品审评审批制 度改革的推进，强调以临床为导向，要求建立中药特 色的审评体系，但现行版医疗机构制剂相关管理法 规仍沿用原监管思路，与其新药转化关键环节的定 位不符，需要在人用经验历史证据收集等诸多关键 方面匹配对应。
3．4 医疗机构制剂自身发展受限导致新药转化率 低 研发中药新药，特别是开展大规模的人用经验 临床观察和病例收集，需要大量经费和研究团队，基 于人用历史治疗新冠肺炎病毒中药的研究也是在投 入大量人力和物力的特殊背景下开展的。医疗机构 制剂仅在本院使用，且和中成药、中药饮片、配方颗 粒形成一定竞争关系，大部分制剂产生的经济效益 有限。医疗机构制剂室运行成本、委托生产成本较 高，且存在成本与价格倒挂现象，影响了医院的临床 使用积极性［9］ 。在临床使用环节，部分品种无法进 入医保，特别是新批准的品种，严重影响了临床使用 的范围和积极性 ; 部分品种进入医疗保险药品目录 但价格过低，导致与成本倒挂，调出目录并涨价后使 用量下降。例如中国中医科学院广安门医院销售量 排名前 10 位的医疗机构制剂，零售单价都低于实际 成本，如玉红膏售价为 7．3 元·盒－1 ，但在 2012— 2014 年生产成本已达 11．61 元［9］ 。综合以上因素， 现有医疗机构制剂的生存空间不断减少，难以形成 良性循环，许多制剂品种被医院放弃，丢失了很多宝贵的临床经验。
4 对策和建议
4．1 加强医疗机构制剂知识产权保护意识和成果 转化，完善转化奖励机制 医疗机构中药制剂的可 持续发展需要将专利管理与专利转化成果纳入医疗 机构的“一把手”绩效考核体系之中，同时医疗机构 尤其决策层应提高医疗机构制剂的知识产权战略布 局和专利管理意识，并借助行业推动机制进一步形 成以研发激励、人才培养、专利前保密、专利鼓励申 请、专利权属激励、专利后管理等为体系的专利管理 机制，探索一条适合医疗机构中药制剂的持续性发 展路径［10］ : 一是明确临床经验方和制剂产权归属并 加强其知识产权保护，结合中医药产品其自身特点 和发展规律，构建专利申请和商业秘密双重保护机 制，为进一步转化奠定基础。二是建立科研成果管 理办法，结合临床实际制定相关规定，保障临床医生 实施科技成果转化的利益。2020 年 1 月实施的《北 京市促进科技成果转化条例》［11］ 首次以立法形式， 明确规定有关研发机构和高等院校的科技成果转化 规定也适用医疗卫生机构，医生们可以充分享受科 技成果转化的相关政策，规定将职务科技成果转让、 许可给他人实施的，从该项科技成果转让净收入或 者许可净收入中提取不低于 70% 的比例。三是出 台对医疗机构考核要求，在等级中医院、重点中医 院、重点专科专病建设项目的评审考核指标中增加 医疗机构制剂的数量和成果转化情况。
4．2 鼓励开展制剂二次开发和再评价，加强临床人 用经验证据的收集 医院制剂的二次开发首先应关 注对制剂本身的研发升级，如针对临床的使用情况， 包括技术发展、患者反馈，及时优化处方工艺，提高 质量控制水平，使得旧的制剂可以适应目前临床用 药的需要，新的品种可以更符合现代临床药物理念， 获得患者及临床的一致认可［12］ 。 医疗机构可筛选 产权清晰、疗效明确等具有转化潜力的品种开展成 药性研究和再评价，探索开展真实世界研究，为新药 的注册上市提供支持证据。2020 年出台的《真实世 界证据支持药物研发与审评的指导原则( 试行) 》 (2020 年第 1 号) ［13］，提出对于名老中医方、中药医 疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处 方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将 真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研 发的新路径。例如上海浦东新区依托上海曙光医 院，设立浦东新区医疗机构中药制剂区内多点规范
化临床验证评价中心，以课题协作形式组织区内各 级医疗机构进行药物多中心临床疗效确证和安全性 评估以及不良反应的监测，完成膜韧膏、宜肺合剂等 10 ～30 种制剂在全区多点规范化临床验证［14］ 。 同 时，可针对人用经验数据收集，结合医疗机构制剂使 用情况，建立信息化数据库，开发病例收集系统，辅 助开展真实世界研究。
4．3 修订和完善人用经验证据收集的配套法规和 相关技术要求 一是按照新版《药品注册管理办 法》及其配套文件的相关规定，对现行《医疗机构制 剂注册管理办法( 试行) 》进行修订，优化注册和备 案管理程序，补充完善人用经验相关要求，明确省级 医疗机构制剂注册与监督管理职责。二是国家药品 监督管理部门对医疗机构制剂研发中的关键问题出 台指导意见，如临床经验方或者医疗机构制剂人用 经验的规范收集与整理、上市后再评价机制等。三 是各省级药品监管部门进一步制定和更新医疗机构 制剂审评相关技术要求，例如制定中药制剂临床观 察、病例收集和再评价的技术要求 ; 参考国家对证候 类新药的审批要求，制定证候类医疗机构制剂审批 要求 ; 制定医疗机构制剂临床多中心研究、真实世界 研究和病例收集等技术要求等。
4．5 维护好医疗机构制剂的生存和发展空间，形成 良性循环 医疗机构制剂作为中药创新药研发的关 键环节，创造好生存和发展空间，重点在于解决医疗 机构制剂的使用问题。医疗机构制剂开发具有研究 费用低、周期短的特点，名老中医的临床经验转化为 医疗机构制剂，形成了较好的医疗机构和知名专家 为核心的品牌效应，不仅使患者、医院、医生各方均 获益，产生重要的社会和经济效应，同时将提升药品 生产企业等转化落地主体的信心，从而形成处方、制 剂、新药的良性循环。对于医疗机构制剂，鼓励临床 使用、扩大使用范围，解决医保报销，统筹委托配制， 完善定价体系等一系列问题如能解决，能够有效增 加产品临床应用例数、提升利润空间，都将有助于积 累和筛选有临床价值的品种，从而形成医疗机构制 剂“明星品种”。
4．6 搭建中药临床人用经验转化平台，促进具有人 用经验中药新药的研发 具有人用经验中药新药的 研发需要临床、科研、生产、市场各方面协作才能发 展，医疗机构、科研机构、药品生产企业在药品研发 的不同阶段有各自的优势，可以借鉴“官产学研”的 合作模式［15］ 。可通过政府部门引导与协调，建立起以科研机构为核心，以新药研发项目为纽带，以临床 疗效为导向，以投资回报为目的的新药创新合作平 台，有效地促进各阶段的衔接与协调，提高研发质量 与成功率，加快成果的产业化［16］ 。结合医疗机构制 剂等人用经验中药创新研发和转化特点和难点，利 用成药性研究、真实世界研究等手段，充分发挥临床 溢出效应和协同创新作用，建立医院、企业、科研、政 府各方面的联合体，从品种立项、临床病例收集、资 金扶持、政策指导、市场推广、品种转化等各个阶段 给予支持和指导，加快创新成果和重大项目转化 落地。
基于人用经验的中药新药的研发是中医药的优 势，也是发展的趋势。正如习近平总书记在给中国 中医科学院成立 60 周年的贺信中提到的: “切实把 中医药这一祖先留给我们的宝贵财富继承好、发展 好、利用好”。重视人用经验就是“继承好”，收集临 床证据就是“发展好”，开发医疗机构制剂、新药就 是“利用好”。 随着未来新版《药品注册管理办法》 等法规和针对中药人用经验整理和总结的技术要求 进一步明晰，中医临床实践总结将在中药新药注册 审评中作用日益显现。可以预见，具有相对固定物 质基础、拥有丰富临床实践应用的医疗机构制剂，在 开发成为中药新药时，可有效降低研发成本、控制研 发风险、缩短研发周期，成为中药新药研发的高效率通道。
