［摘要］ 人用经验对于中药新药研发具有重要意义，为获得可靠的人用经验数据，中国药学会中药临床评价专业委员会组织 专家起草《中药人用经验研究专家共识》。 强调人用经验研究目的要明确，围绕临床适应症和处方阐述中医药理论依据 ; 通过 处方临床定位、目标人群分析临床优势或治疗特点，阐述临床价值 ; 评估处方饮片剂量和药味数量，说明制备工艺及与中药新 药工艺路线基本一致，分析工艺未来大生产的可行性，说明剂型选择的合理性，初步评估处方中药材资源。制定合理的人用 经验研究方案，在人用经验临床资料收集中要符合医学伦理学要求和避免利益冲突，根据不同临床资料特点采用不同的收集 方法 ; 制定质量控制措施保证临床数据真实、准确、完整、可靠和可溯源。临床数据相关定义应统一明确，采取措施避免偏倚， 数据经过治理后方可开始统计分析。通过人用经验研究明确处方临床定位、应用人群、常用剂量、疗程、初步的有效性和安全性，从而对人用经验数据开展讨论，形成规范的中药人用经验研究报告。
临床实践是中药新药处方的主要源泉，中药新药往往在 研发前即具有一定的临床应用基础。2019 年颁布的《中共 中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》要求“改 革完善中药注册管理，加快构建中医药理论、人用经验和临 床试验相结合的中药注册审评证据体系”，首次在官方文件 出现“人用经验(human use experience，HUE) ”。2020 年国家 药品监督管理局发布《关于促进中药传承创新发展的实施意 见》，明确中药注册审评采用“中医药理论、人用经验和临床 试验相结合”的证据体系，综合评价中药的临床有效性与安 全性。2022 年国家药品监督管理局药品审评中心发布《基 于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》，明确 基于人用经验的中药新药临床研发路径，强调高质量人用经 验数据重要性。
中药人用经验是指在长期临床实践中积累的用于满足 临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗 认识的概括总结。具有良好人用经验数据的中药新药可申 请豁免非临床有效性研究、Ⅰ期临床试验和 Ⅱ期临床试验 等［1］ 。因此，人用经验对于缩短中药新药研发周期和提高研 发成功率具有重要意义。在“三结合”的中药注册审评体系 中，“中医药理论”和“临床试验”已有比较成熟的指导原则， 但如何收集和总结中药人用经验，形成良好人用经验数据的 技术体系尚待完善。 由于中医临床实践以辨证论治为主，中 医证型复杂多样，临床处方灵活化裁，简单归纳总结临床资 料往往难以得到高质量的人用经验数据。为获得良好的人 用经验数据以支持中药新药研发，结合前期学术探讨与具体 品种实践经验，中国药学会中药临床评价专业委员会组织专 家起草本共识，强调中药人用经验研究应以目标为导向，通 过人用经验研究为新药研发提供指导，申请豁免非临床有效 性研究、部分非临床安全性研究、Ⅰ期临床试验和Ⅱ期临床 试验等，据此设计合适的研究方案并组织实施。
1 处方的中医药理论依据
中医药理论是在古代哲学思想指导下，以整体观为指导、以阴阳五行为框架、具有鲜明传统文化特征的理论体系， 涵盖中医的健康观念、疾病认识、用药理念、诊疗行为和价值 取向诸多方面，形成了辨证论治、灵活兼顾的处方用药特点。 开展人用经验研究，首先要讲清楚拟开发处方的理论依据。
中医临床思维是辨病与辨证相结合，通过临床实践积累 发现疾病发生发展普遍规律，针对疾病核心病机提炼出统一 处方，或是针对中医证型特点提炼出统一处方，处方统一才 可能进行人用经验总结。因此开展中药人用经验研究，首先 要梳理拟开发处方临床适应症涉及的中医药理论，包括病 因、病机、中医证型及其演变规律、治法治则。病机是中医对 疾病共性规律的认识，病机是相对恒定的和有规律的 ; 充分 阐述掌握疾病的病机，“谨守病机，各司其属”，形成基于核心 病机的固定处方，是进行中药人用经验总结和新药开发的基 础［2］ ; 之后再对拟定处方进行分析，梳理处方与剂量形成、演 变、固定过程和方解，阐述药物性味、归经、配伍和剂量，总结 处方的辨证、治则治法、功能主治和使用人群 ; 围绕处方临床 适应症相关著作、医案、医论、医话等资料进行整理，对学术 流派形成、发展和传承脉络进行归纳，总结出其临床诊疗思 维和处方立论，分析其临床适应症病因病机、辨治规律、组方 原则和用药特点。
对于某些民间验方或临床医生经验方，可能尚没有形成 完善的理、法、方、药中医药理论体系，但如在临床应用中观 察到较好疗效，也可以开展中药人用经验研究，不宜将处方 是否具有合理的中医药理论解释作为开展中药人用经验研 究的前置条件。
2 临床需求评估
临床需求是所有新药研发出发点，中药新药研发应基于 “满足临床需求，发现临床价值”，以“中医临床价值观”指 导，通过研究发现中药新药多元临床价值，具体包括中药新 药的治疗作用、辅助治疗作用、改善疾病症状、提高生活质 量、治未病、给患者提供治疗选择、使用方便和药物经济学优 势，也可以是与西药合并使用减毒增效等方面 ; 与之对应中新药可以是病证结合、专病专药或证候类新药等［3］ 。开展人用经验研究前要确定处方的临床需求并开展评估，包括目 标适应症的流行病学情况和治疗方法，与已有上市药品和其 他治疗手段进行比较，唯有较好临床价值与应用前景的处 方，才适合开展人用经验研究。 目前已有上市中药 品种众 多，许多产品功能主治雷同，因此处方临床需求评估目的就 是挖掘处方独特的临床价值，分析其临床优势或治疗特点， 避免中药新药开发低水平重复。
一般而言日常临床实践描述的临床适应症或主治范围 比较宽泛，处方功能主治界定可能存在主次不清，与中药新 药开发技术要求有较大距离。因此，人用经验处方评估的关 键在于临床定位精准，目标人群清晰，包括年龄、性别、疾病 的病情、病程、分期、分型或分级、中医证候等信息，这样就能 够评判该产品是否是临床所需求的，对剂量、疗程、临床疗效 和安全性数据评价就有了标准。
3 药学基础评估
处方应按方解中的“君、臣、佐、使”排列，书写科学规范 的炮制品名称，注意处方的统一性、完整性和有序性［4］ 。在 回顾处方从产生、使用、发展、变化的历程基础上，对处方药 味、饮片剂量的合理性进行分析评估。遇以下情形需更加关 注安全性问题，在开展人用经验研究前一般应开展必要的毒 理学评价 : ①含有毒药材或现代研究公认有毒性药味的处方 与制剂 ; ②处方中存在“十八反”“十九畏”等配伍禁忌 ; ③处 方饮片剂量明显超过药典规定 ; ④处方包含无法确定标准的 饮片 ; ⑤特殊人群或特殊给药途径。
确保处方药味及用量、制备工艺一致是开展人用经验总 结及后续研究的前提。 中药制备工艺分传统制剂工艺和现 代制备工艺，传统制备工艺包括中药饮片经粉碎或仅经水或 油提取制成的固体( 丸剂、散剂、丹剂、锭剂、茶剂等) 、半固体 ( 膏滋、膏药等) 和液体( 汤剂、合剂、搽剂、洗剂等) 传统剂 型; 由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及固定处方水煎 剂 ; 中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂 ; 由中药饮片用传统方 法提取制成的酒剂、酊剂等［5］ ; 现代制备工艺往往涉及分离 纯化工序，或者采用现代制剂和特殊给药途径。无论采用传 统制剂工艺还是现代制备工艺，应评估药用物质基础及其吸 收、利用的变化对人用经验研究结论的影响。
应根据不同人用经验研究的目的，满足与之相适应的生 产过程及制剂质量控制要求。拟申请豁免非临床有效性研 究的应至少保证投料饮片符合法定标准 ; 无法定标准的原料 应开展必要的毒理学评价，并研究制定质量标准。拟申请减 少长毒实验动物种类或豁免Ⅰ期临床试验的，处方中不得含 有毒性药材且仅限于外用制剂和口服制剂，应完成中试以上 规模的生产工艺验证，制剂质量标准应与新药临床试验申请 (investigational new drug application，IND) 技术要求相当。拟 申请豁免Ⅱ期临床试验的，制剂所用样品一般应采用生产规 模制备的样品，生产应符合药品生产质量管理规范的要求。
申请豁免临床试验直接上市的( 如注册分类 3. 1 和 3. 2 的制 剂) ，应完成全部药学研究工作，明确生产工艺及关键工艺参 数的合理范围，建立基本完善的质量控制方法，保证上市后 药品批间质量一致。建议在立项早期关注处方中药味原料 的供给稳定性和质量可控性，及生产工艺实现大规模生产的 可行性。还应考虑目标人群用药特点及需求，评估不同剂型 载药量、稳定性、顺应性、可携带性等方面的优点和缺陷，科 学合理选择剂型等［6］ 。
4 研究方案制定与医学伦理学审查
通过对拟开发处方调查评估，具有较好开发前景的，组 织专家制定中药人用经验研究方案。 中药人用经验研究方 案应包括基本信息、背景资料、研究目的、研究设计、人用经 验临床资料的收集方法、具体内容、步骤和实施路径等 ; 描述 临床目标适应症的有效性指标和安全性指标 ; 描述人用经验 临床数据质量控制和保证措施，说明试验数据的采集与管理 流程，拟采用统计方法和分析软件。
应用已有临床数据开展人用经验回顾性研究，由于不存 在治疗措施干预、不影响患者常规临床诊疗路径与诊疗权 益，根据《涉及人的生物研究伦理审查办法》经医学伦理委员 会审查批准后，可以免除签署知情同意书，同时要对人体材 料的身份信息去识别、匿名化。前瞻性人用经验数据无论是 临床观察、观察性研究或干预性研究，知情同意书仍是受试 者权益保护的核心，其临床研究方案应该通过医学伦理委员 会批准，获取受试者知情同意并做好受试者权益保护。在人 用经验临床观察中要特别注意临床决策诱导问题，避免研究 者可能并未根据患者病情选择最合适的诊疗方案而选择研 究治疗方案 ; 或者给患者选择指定处方导致临床决策偏倚， 或者为了临床观察额外增加患者费用等，关注是否及时发 现、处理、追踪和救治不良事件/ 严重不良事件，并对是否属 于不良反应作出判断，及时告知受试者和向医学伦理委员会 报告［7］ 。
人用经验临床数据主要来源于名老中医本人或其团队， 或者由相关医疗机构提供。在产品开发或转让中，名老中医 本人或其团队，或者相关医疗机构是受益人。 因此，强调医 学伦理和利益冲突原则在人用经验研究中十分重要。医学 伦理委员会不仅要审查研究方案，必要时也可以对人用经验 研究报告开展审查并提供独立的审查意见。对处方所有人 及相关机构提供的人用经验临床数据，无论是回顾性数据还 是前瞻性数据，建议申办方委托独立的第三方进行现场核查 与数据分析，避免出现临床数据选择性偏倚、夸大疗效与隐 藏不良事件，现场核查与数据分析人员应签署利益冲突声明 并对委托人负责。
5 人用经验临床资料收集
人用经验临床资料来源众多，收集方法各异，应根据不 同资料特点有目的地收集整理。对处方提供者、代表性专 家、学术继承人和师承团队的访谈，注重询问其对临床适应症的病因、病机、治法认识和组方原则，个人临床应用经验、 心得体会和典型案例，保留受访专家个性和特色，访谈结束 后加以概括，结合其医论、医话、论文、著作等，重点阐述处方 的中医药理论依据。
病历是人用经验的重要信息载体，包括门诊病历和住院 病历 ; 合格的病历资料应具备患者姓名、性别、年龄等基本信 息 ; 具备病名诊断、中医证候、主诉、现病史、刻下症、初诊、复 诊和处方用药信息 ; 有体现治疗效果的描述 ; 有病史、体检、 理化检查指标、疗程等信息。病历书写不完整、缺失重要诊 疗信息、处方用药不完整或不明确的病历不宜采用。病历整 理属于回顾性研究，由于受临床病历记录完整性和准确性影 响，开展人用经验总结应具备较多病案数量。除非事先有严 格的规定，一般来说从病历中总结出处方有效性和安全性的 准确数据比较困难，所以对临床病历总结重点在明确处方应 用人群、常用剂量和疗程，推测其临床有效性和安全性，据此 评估处方的临床价值［8］ 。
基于中医临床实际，人用经验研究有效性和安全性数据 应主要来自观察性研究或随机对照试验，观察性研究根据是 否设立对照组分为描述性研究和分析性研究。观察性研究 存在研究人群异质性较大、数据来源较多、各类混杂因素和 偏倚较多的特点，为保证观察性研究数据的可靠性，应制订 数据采集的标准操作规程或者其他预先规定收集数据的文 件。如已经开展了随机对照试验，可参照目前临床试验报告 规范进行材料总结。 由于临床研究并非以申报新药注册为 目的，可能会出现某些观察指标差异的情况，在材料总结时 应予以说明。通过对观察性研究或随机对照试验总结，重点 在初步明确处方有效性和安全性，从而为后续研究提供支持。
真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环 境下收集与研究对象健康有关的真实世界数据，通过分析获 得药物的使用情况及潜在获益/ 风险的过程，其数据来源于 卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统和药品不良反应监 测系统等。与西医有比较明确的诊断标准、病名、临床指南 和治疗规范比较，目前中医临床实践中医病名宽泛，某些情 况下以症状作为病名，中医证型没有明确诊断标准，证型命 名可由医生自由组合且变化甚多，治疗方案更是强调因人而 异，因此难以产生格式化数据。对这类真实世界数据进行治 理与分析，可提供一些中药安全性数据，但较难提供有效性 数据。因此，鼓励医疗机构按照真实世界研究要求，构建符 合真实世界数据要求的临床科研一体化系统，为未来开展基 于真实世界的中药人用经验研究创造条件［9］ 。
由于人用经验临床资料来源复杂多样，其原始数据全 面、客观与真实性显得非常重要，是后续开展数据治理与统 计分析的基础。因此倡导未来应建立中药人用经验质量管 理规 范 ( good experience practice of traditional Chinese medi- cines，GEP) ，以保证人用经验数据的可靠性。
6 人用经验临床数据管理与统计分析
人用经验临床数据管理首先要保证来源的合法合规，知 识产权归属清晰，临床数据相关定义应统一明确，如疾病诊 断按照《国际疾病分类( ICD10) 》，中医证候诊断按照《中医 临床诊疗术语国家标准》等。制定人用经验数据质量控制措 施，保证数据真实、准确、完整、可靠 ; 建立数据采集和录入的 标准指南，确保录入数据与数据源的一致性，数据均应该可 以溯源，提交数据与原始资料一致。 由于人用经验数据来源 于临床实践，如收集的不是一段时间内所有病例，或随机选 择的治疗病例，可能产生选择偏倚。如果疗效指标为主观指 标而未采用盲法，可能产生观察偏倚。 因此人用经验数据的 偏倚和混杂的控制十分重要，应采取严格措施减少选择偏 倚、信息偏倚和混杂，尤其是倾向性评价。
在确定目标适应症和人群后，人用经验临床关键数据是 临床疗效和安全性数据。 临床疗效指标应该是同行认可的 疗效标准，可以是疾病临床终点( 如死亡) 、重要 临床事件 ( 如脑卒中) 和理化检查指标，或是中医证候、临床症状和体 征改善。在安全性数据分析方面，有些临床检查可能缺失， 相关记录尤其是门诊病例的随访与记录往往不完整，要特别 注意避免安全性被低估。
由于临床观察往往采用较宽泛的诊断和排除标准，应尽 可能提供较大样本量，才能够分析其临床疗效和发现常见的 不良反应。人用经验临床数据存在不完整、数据标准/ 模型 和描述方法不统一等问题，难以直接成为可分析数据，必须 经过规范的治理过程，对数据类型、结局评价、偏倚评估、混 杂因素及缺失值的逐一处理，涉及数据脱敏、提取、清洗、转 化、传输和存储等环节 ; 经过治理后数据如符合分析要求，则 按照研究方案要求选择相关统计方法进行分析［10］ 。
7 人用经验研究讨论
通过中药人用经验研究获得的证据，目前看来不适合 GRADE 证据分级系统和牛津大学证据分级系 统，也不适合国内有关学者提出的中医药证据分级系统，因 此对于人用经验研究可按照“讲清楚，说明白”来开展讨论。 “讲清楚”即指通过人用经验研究，讲清楚拟开发处方来源与 中医药理论依据，处方组成、方解、功能主治、药材、制剂工艺 及成药性，临床定位、目标人群、剂量和疗程。“说明白”即指 通过人用经验临床数据分析，初步明确处方临床疗效和安全 性，通过风险/ 受益评价，综合评估其临床价值，为申请豁免 非临床有效性研究、Ⅰ期临床试验和Ⅱ期临床试验等提供支 持，并指导后续研发方案。具体中药人用经验研究技术路径 见图 1。
8 人用经验研究报告结构与内容
良好的人用经验研究包括处方来源清晰，符合中医药理 论，制备工艺合理，明确的临床适应症、临床定位、目标人群、 用法用量和疗程，初步明确其临床有效性和安全性，风险/ 受益评估提示具有较好临床价值。建议中药人用经验研究报 告结构和内容如下。
8. 1 报告封面
包括处方名称、研究题目、研究类型、研究开始日期、研 究完成日期、研究者、研究单位、统计学负责人及单位、药品 注册申请人、联络人及联系方式、报告日期和原始资料保存 地点。
8. 2 签名页
研究者对报告的声明，确认该报告准确描述了人用经验 的研究过程、结果并签名。
8. 3 报告摘要
应当简洁地说明人用经验研究要点，通常不超过 3 页， 主要包括处方来源、处方提供人或代表性医家及其工作单 位、中医药理论解析、制备工艺、临床适应病症、临床定位、目 标人群、用法用量、疗程、数据治理方法、统计分析方法、临床 有效性和安全性等。注明人用经验研究题目、主要研究者、 研究单位、起止日期和研究目的。
8. 4 报告目录
列出人用经验研究报告的内容目录和对应页码，包括附 录和列表资料等。
8. 5 缩略语
应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不 常用的术语定义或度量单位。正文中首次出现的缩略语应 规范拼写，并在括号内注明中文全称。
8. 6 伦理学与利益冲突声明
申明本研究遵守医学伦理准则，经医学伦理委员会审核 批准。附件须提供伦理委员会批准件、向患者介绍人用经验 研究的材料和受试者知情同意书样本。 申明人用经验研究 各方人员可能获益情况，承诺保证本研究独立、公正和客观。
8. 7 研究机构与人员
列出参加人用经验研究医疗机构、合同研究组织和数据 管理与统计分析等机构名称 ; 列出各单位主要研究者/ 负责 人的姓名、学历、职称/ 职务。
8. 8 报告正文
8. 8. 1 前言 介绍处方来源、处方提供人、代表性医家及其 工作单位的基本情况，临床适应症的流行病学情况、现有的 治疗方法和临床需求。
8. 8. 2 研究目的 明确人用经验研究目的，包括为新药研 发提供指导，申请豁免非临床有效性研究、部分非临床安全 性研究、Ⅰ期临床试验和Ⅱ期临床试验等。
8. 8. 3 阐述中医药理论 梳理临床适应症涉及的中医药理 论，包括病因、病机、中医证型及其演变规律、治法治则。分 析处方与剂量形成、演变、固定过程，与处方临床适应病症、 病机相适合的方解。 围绕临床适应症阐述名医临床思维和 学术思想 ; 围绕处方阐述药物性味、归经、配伍、剂量、治则治 法、功能主治、组方原则和用药特点等。
8. 8. 4 临床需求评估 分析处方临床定位，明确目标人群， 包括年龄、性别、疾病的病情、病程、分期、分型或分级、中医 证候等信息 ; 与已有上市药品和其他治疗手段进行比较，分 析潜在的临床优势或治疗特点，阐述处方的临床价值。
8. 8. 5 药学基础评估 对处方饮片剂量、药味数量进行合 理性分析，评估是否有合理的日服生药量和药味数量以保证 临床治疗需求。详细说明制备工艺及与中药新药工艺路线 与基本一致。如果处方已经形成医院制剂还应列出制剂质 量控制标准。说明拟定工艺未来大生产的可行性，能够满足 未来大生产质量均一、稳定可控的需求，说明剂型选择的合 理性，初步评估处方中药材资源。
8. 8. 6 医学伦理学与利益冲突 说明为保护患者隐私和受试者权益采取的措施 ; 说明人用经验研究各方和受益人关 系，以及为避免利益冲突采取的措施。
8. 8. 7 人用经验临床资料收集 根据不同资料特点说明资 料收集方法，包括访谈、文献研究、病历整理、观察性研究、随 机对照试验或真实世界研究等。
8. 8. 8 人用经验临床数据管理与统计分析 临床数据相关 定义统一明确，制定质量控制措施保证数据真实、准确、完 整、可靠和可溯源，避免偏倚。经过治理后数据符合分析要 求，列出统计分析方法，明确处方应用人群、常用剂量、疗程、 初步的有效性和安全性。
8. 8. 9 讨论与结论 对于中药人用经验研究按照“讲清楚， 说明白”的要求开展讨论并得出结论，结论应清晰明确，包括 是否申请豁免，是否推荐继续研究或申报注册等。
8. 8. 10 参考文献与附件 列出本研究有关的参考文献和文件。
