摘要 : 中药人用经验来源于长期临床实践，是具有一定规律性和可重复性的中医 临床诊疗总结 ; 人用经验的数据采集应是在真实医疗环境中，符合医学伦理原则 的前提下获取的科学的数据，是评价中药安全性、有效性和临床价值的有力证 据。 由中医药理论、人用经验数据和临床试验结合而成的证据体系在中药注册 审评、降低研发成本、加快中药上市具有重要意义 ; 近年国家高度重视中医药工 作，要求改革完善中药审评审批机制，明确指出在中医药研发领域应进一步重视 人用经验对中药安全性、有效性的支持作用。建议充分利用人用经验数据结合 真实世界研究有关方法开展中医药研究。 以经典回归临床，以临床价值为导向 的“中医经典名方— 人用经验数据总结— 真实世界研究— 随机对照研究— 中药 新药审批、上市药增加适应症”研发思路值得思考，而科学数据的获得与应用需 要伦理的支持。本文从中药人用经验数据的来源、收集方法、应用背景以及使用 过程涉及的相关伦理学问题展开论述。
国家药监局发布《关于促进中药传承创新发展的 实施意见》对促进中药守正创新、健全符合中药特点 的“构建‘三结合’审评证据体系”提出了具体实施要 求 : 进一步重视人用经验对中药安全性、有效性的支 持作用，按照中药特点、研发规律和实际，构建中医药 理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系。 加强对人用经验的规范收集整理，规范申报资料要 求［1］ 。本文从中药人用经验数据应用过程中需关注 的伦理学问题展开论述。
1 中药人用经验数据应用的伦理学背景
在我国，目前许多临床医师均清楚感受到中医药 的疗效，但却苦于没有足够“证据”。上世纪 90 年代 以来以
随机对照临床试验为代表的临床试验在医学界推广超过 30 年，一 般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但其 研究结论外推于临床实际应用时可能会面临挑战，包 括传统的药物临床试验需高昂的时间、人力物力成本 以及受试者需要承担研究风险、弱势群体保护等伦理 问题。再者，在中医药研究领域，要把中药新药相对 疗效优势的临床疗效反应出来，常用 安慰剂对 照 RCT，但这样的试验往往有基础治疗造成混杂因素，能 够反映中药疗效的空间有限。而且，大部分新药与已 有的治疗比较可能有一些优势，但不是绝对优势，难见立竿见影的效果。理想设计是终点指标、大样本、 多中心、长时间访视的研究设计才所谓与国际接轨。 但现实是中国难有企业能承担如此大的投入，研究机 构能力也有限。针对 RCT 研究的风险收益比伦理思 考，转移 到 国 际 视 野，国际医学科学组织理事会 ( CIOMS) 涉及人的健康相关研究国际伦理准则 2016 版提出“参加研究的群体、社区和个体参与者，须因科 学的理由而非因为他们处于弱势的社会经济地位或 因为他们易于被操控而获得招募。 由于根据类别划 分而把某些人群排除在研究之外，会导致或加剧医疗 的不平等( 扩大健康差异) ”［2］，基于此条文，对医学 研究公共受益的公平性考虑，不应过度排除开展弱势 群体研究，但 CIOMS 同时也提到“当考虑在研究中招 募脆弱个人或群体时，研究人员和研究伦理委员会须 确保具体的保护措施落实到位，以保护这些个人和群 体在参加研究时的权利和福利”［3］ 。赫尔辛基宣言提到“以脆弱受试者为研究对象时，其正当性应包括研 究出于脆弱群体的健康或优先需要，并且无法由非脆 弱受试者取代，同时应保证脆弱群体从研究结果( 包 括知识、实践和干预措施) 中获益”［4］ 。
在传统的随机 对照临床试验困境下，涉及脆弱群体从某种程度上一 直难以解决“适当的受益风险比”这个伦理核心问题， 在中医药研究领域，对涉及脆弱群体如儿童用药研发 或风险收益比难以得到伦理辩护的科学研究，我们可 从收集人用经验数据、开展观察性研究或真实世界研 究的角度切入。
从伦理学上对研究背景、研究设计科学性以及社 会价值考量、研究风险小化控制原则，中药新药研 发及二次开发“以经典回归临床，以临床价值为导向 的‘中医经典名方——— 医疗机构制剂——— 人用经验数 据总结——— 真实世界研究——— 随机对照研究——— 中 药新药审批、上市药增加适应症 ’” 的序贯研发思路值得思考。
2 中药人用经验数据来源
中药人用经验是指在长期临床实践中积累的用 于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于 中医临床诊疗认识的概括总结［5］ 。人用经验的适用 范围包括古方加减方、临床经验方、名老中医方、医疗 机构中药制剂这四种来源的中药新药均具有临床使 用经验［6］ 。 中药新药的人用经验来源较广，资料类别 众多，在对人用经验资料整理中，应全面、客观地收集 所有人用经验资料，核对资料是否准确可信，将收集 的人用经验资料类型分门别类地整理成册。保证收 集的资料真实、完整、合法、资料可溯源。人用经验资 料主要通过文献记录和师承授受两种载体保存下来， 常用的整理方法有专家中医药运用思维访谈、临床经 验资料收集、病案资料收集、数据挖掘、文献综述、真 实世界数据等。各种整理方法涉及的伦理问题有知 情同意问题和隐私保护问题。例如，针对专家访谈， 访谈前应与受访者明确记录方式，如文字记录、录音、 录像，明确所记录资料的用途，签署知情同意书以保 护受访者个人知识产权，同时应提交访谈相关问题列 表或问卷，伦理委员会应注意审查访谈所记录的材料 不应包含公开患者个人信息 的案例、肖像、图片等。 针对数据挖掘，人工智能是目前前沿的技术，涉及数据安全、算法更新导致软件迭代的安全性和有效性问 题等伦理问题［7］。
“人用经验”包含了富有研究价值的原始临床资 料，展望中医药研究的未来，建议充分利用人用经验 数据结合真实世界研究有关方法。 以下将对人用经 验资料收集及真实世界研究角度相关伦理学问题展 开详述。
3 中药人用经验数据应用的伦理学问题
关于数据获取后的存储，应注意对个人信息敏感 字段进行处理。《中华人民共和国民法典》提及“个人 信息是以电子或者其他方式记录的能够单独或者与 其他信息结合识别特定自然人的各种信息，包括自然 人的姓名、出生日期、身份证件号码、生物识别信息、 住址、电 话 号 码、电 子 邮 箱、健 康 信 息、行 踪 信 息 等”［8］ 。建议对患者隐私数据进行漂白脱敏，并且确 保科研数据脱敏后不失真，提供优质的脱敏数据以供 科研业务使用，充分防范临床科研中发生隐私泄露 问题。
关于数据治理结构。治理结构包括规章制度和 职能管理部门。 医疗机构的制度和程序文件应规定 如何维护医疗研究数据与捐献者个人身份识别信息 之间联系的机密性 : 数据库管理人员负责通过一定的 安排确保与数据链接的身份识别信息的机密性。交 付统计分析的数据库中的数据必须匿名或编码，编码 的密钥应由数据库管理员保存，这样统计分析人员只 能使用匿名或编码的材料。 限制第三方对数据的访 问［9］ 。研究涉及个人信息保护应遵循国家信息安全 技术规范、医疗大数据安全管理相关规定，对个人敏 感信息应进行去标识化(de－identification) 处理，确保根据数据无法进行个人敏感信息匹配还原，通过技术 和管理方面 的措施，防止个人信息 的泄漏、损毁、丢 失、篡改。数据安全性处理应基于研究所涉及的各种 数据的类型、数量、性质和内容，尤其对于个人敏感信 息，建立数据治理各环节的数据加密技术要求、风险 评估和应急处置操作规程，并开展安全措施有效性审 计。数据安全保护范围应涵盖包括数据收集、数据提 取、数据传输、数据存储、数据交换、数据销毁等在内 的各个生命周期［10］ 。针对医疗数据安全管理，国家 卫生健康委与国家中医药局发布的《公立医院内部控 制管理办法》［11］ 中第七条及第三十九条提及了关于 信息安全的内部控制应覆盖医疗教学科研等业务活 动，应加强保密和泄密责任追究制度，以确保信息系 统安全可靠，增加信息安全的保障能力。
从临床病例个人隐私保护的伦理角度，建议医疗 机构成立伦理审查体系同时把数据信息管理部门纳 入体系的管辖范围之内，明确其在医学研究方面的职 能及职责，以更全面地保护患者权益。
随着中药人用经验概念的理解与政策推广、研究 应用不断扩大，获取人用经验数据的真实世界研究纳 入到中药新药研发及二次开发之中。在真实世界研 究所需收集病例数量多的压力下，研究者可能并未根 据患者的具体情况，按照临床诊疗规范，选择合适 的诊疗方案，而是根据“研究”的需要，给患者选择了 “研究”指定的治疗，带出了连串费用问题，包括诊断 费用、针对安全性有效性的理化检查费用、用药费用、 康复治疗费用甚至随访费用。传统意义上的真实世界 研究与 RCT 不同，前者涉及上市药品，后者是新药研 发。新药研发按国家 GCP 要求由申办方支付研究相 关费用，不需要患者支付。在观察性研究或真实世界 研究的伦理审查中，应注意方案设计与常规临床诊疗 的异同，识别“因参加研究额外产生的费用”，相关费 用由研究发起方负责。 同时应严格方案中药品适应 症，保护受试者权益。
根据卫计委《涉及人的生物医学研究伦理审查办 法 2016》第三十九条“以下情形经伦理委员会审查批准后，可以免除签署知情同意书: ( 一) 利用可识别身 份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该 受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利 益 的”［12］。
材料数据信息去识别、匿名化问题 如前述，医 疗机构对病例数据的隐私处理应通过信息技术手段 加以完善，才符合标准化要求。
联系受试者问题 研究者应尝试联系受试者并 对其知情同意，除非证明“无法找到”其本人。而如何 证明“无法找到”? 目前在临床研究相关法律法规中 并没有明确的定义。患者离院是否属于“地理空间上 的无法找到”，抑或无法通过电话进一步联系才属于 “无法找到”，而电话联系又如何确认是患者本人、如 何确认对方具备正常的知情同意能力问题备受争议。 参照《中华人民共和国民法典》中对隐私权和个人信 息保护章节第 1033 条“除法律另有规定或者权利人 明确同意外，任何组织或者个人不得实施下列行为 : ( 一) 以电话、短信、即时通讯工具、电子邮件、传单等 方式侵扰他人的私人生活安宁”［13］，据此条文，电话 知情同意方式不适宜用于回顾性研究中。对个人隐 私的尊重与保护这个重责回归到研究者与研究机构 本身。而有法律界专家认为“死亡”才能定义“无法找 到”，若以此定义，回顾性科学研究将极难开展，因为 广大研究者并不具备公安机关寻人的人力物力时间 等资源。临床研究应通过哪些具体的方式或途径对 离体生物样本或病例信息来源者进行知情同意联系， 目前没有标准做法，因此这也是一个灰色地带。
建议各医疗机构相关职能管理部门及伦理委员 会应就法规政策的理解作出解读，于本单位的管理制 度以及伦理审查 SOP 中对回顾性研究是否能豁免知 情同意问题进行明确。伦理审查应在兼顾患者权益 与促进医学研究发展之间寻得平衡点。
4 讨论
人用经验蕴含丰富的学术挖掘价值，人用经验数 据的收集扎根于临床，体现以中医临床经典价值为导 向。前瞻性研究在结局出现之前收集数据，无回忆偏 倚，无随机化尴尬，因在前果在后而不仅仅是关联性 认识，能帮助甄别、找出临床结局好坏的原因、了解疾 病转归过程、改善医疗行为以及权衡干预措施的疗效 利弊。人用经验的应用研究适用于中医药理论、优势 病种研究，找出因与果的关联，值得重视并付诸实践。
推进中药人用经验数据的应用以加快中药新药 研究的发展，如何理解清楚其中涉及的伦理学问题并 提出可行的操作方法需要各研究相关方共同努力。
生物医学研究蓬勃发展，国家政策同时不断鼓励支持 中医药守正创新。兼顾好患者权益与科学研究的社 会公共利益是一个永恒的伦理议题。研究者在追求 方案设计传承创新的过程中应兼顾作为医者对病人 权益保护的精诚至善，才能达到双赢。
