［摘要］ 该文提出中药新药研发应基于中医临床价值观，阐述了中药新药多元临床价值如治疗作用、辅助治疗作用、改善疾 病症状、提高生活质量、治未病等，从而拓宽中药新药临床适应症 。指出中医临床价值观决定中药新药临床疗效评价方法，从 而构建具有中医药特点的中药新药临床评价体系; 提出要在中医理论指导下结合临床实践去发现中药新药临床价值，注重中 医药的理论创新; 药物临床价值没有大小之分，关键在于满足患者的临床需求 。中药新药研发忽视中医药理论指导，单纯依 赖动物实验数据可能导致临床试验失败 。与中医临床辨证论治个体化治疗不同，总结中医核心病机是进行中药新药开发的 基础，要在中医药理论指导下总结疾病病机，同时鼓励应用现代医学方法明确疾病诊断 。针对中药新药研发特点，提出要重 视人用经验的支撑作用，阐述证候类中药新药临床试验技术要点，提倡证候评价使用客观化指标、选用合适量表和制定合理 疗程 。在中药新药研发中不仅需要关注现代医学安全性指标，也应观察中医证型演变和特异性中医症状变化。
2019 年 10 月 20 日《中共中央 国务院关于促进中医药 传承创新发展的意见》提出“改革完善中药注册管理，加快构 建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评 证据体系”，强调中医药理论在中药新药研发中的作用。
指导中药新药的中医药理论包括中药新药品种立项依 据和指导中药新药研发的理论依据 。 中医理论是在古代哲 学思想指导下，以整体观为指导，以阴阳五行为框架的理论 体系; 中医理论形成于古代，在发展过程中不断借鉴、吸收、 融合中国古代丰富的哲学思想、佛学、道学、儒学及诸子百家 学说的精华，形成了具有鲜明传统文化特征的中医理论体 系; 涵盖了中医的健康观念、疾病认识、用药理念、诊疗行为 和价值取向诸多方面。
中医的健康观念是以平为期，人体阴阳平衡的状态，气 血运行良好，健康良好心态，诚如《黄帝内经》载: “阴平阳 秘，精神乃治。”当阴阳失和就出现了病理状态，此时就需要 进行干预，通过望、闻、问、切诊疗模式，运用中药、针灸、推拿 等手段，恢复人体阴阳平衡、气血调和 。中医健康观念、疾病 观念和独特的诊疗模式，形成了灵活兼顾的处方用药特点， 临床往往以患者主诉判断疗效，这与中药新药固定处方组织 大规模生产和强调评价中药疗效需要客观指标似乎存在矛 盾，因此需要进一步厘清; 下面结合笔者工作经验，谈谈指导 中药新药研发的中医药理论思考。
1 基于中医临床价值观中药新药研发
基于临床价值是所有新药研发出发点，新药研究是发现 临床价值的过程 。对于中药新药而言就是要提倡基于“中医 临床价值观”研发思路 。医学目标是维护人类健康，应在充 分认识中医临床价值观与西医临床价值观有相同之处，也应 该看到其差异之处，避免全盘接受西医临床价值观 。中医临 床价值观是建立在中华民族对生命健康认知基础上的中医 临床诊疗之目的和预期效果，以患者临床综合获益为标准， 挽救生命，恢复健康，减轻痛苦。
临床价值观决定临床疗效评价标准的选择，例如对治疗恶性肿瘤新药，西药往往以延长肿瘤患者生存时间作为临床 主要目标，因此以总生存期( overall survival，OS) 作为主要疗 效指标 。中医临床诊疗思路认为减少患者痛苦和提高生活 质量作为临床主要目标，同时在保持患者尊严和耐受度的前 提下尽可能延长生存时间，因此治疗恶性肿瘤中药新药往往 以生活质量量表或无进展生存期( progression-free survival， PFS) 作为主要疗效指标。
临床价值观决定临床疗效评价方法，近年来关于“以西 医标准评价中药新药”的争论，实质是没有正确厘清中医临 床价值观与西医临床价值观异同; 当中、西医临床价值目标 一致的时候，选择西医疗效标准评价中药新药并无不妥; 当 中西医临床价值目标有差异的时候，显然临床疗效评价标准 也应该有差别 。所谓的构建具有中医药特点的中药新药临 床评价体系问题，核心就是以中医临床价值观为指导。
2 中药新药临床价值多元化
中药与中华民族文化传统、生活习俗紧密联系，因此中 药新药的临床价值更加多元化 。 中药新药临床价值包括治 疗作用、辅助治疗作用、改善疾病症状、提高生活质量、治未 病、给患者提供治疗选择、使用方便和药物经济学优势等。 具体而言举例如下: ①治疗作用如中药新药治疗流行性感 冒、新型冠状病毒感染肺炎等; ②辅助治疗作用如中药新药 改善癌性疲乏; ③改善疾病症状如中药新药改善肠易激综合 征症状; ④提高生活质量如中药新药改善慢性心力衰竭患者 的生活质量; ⑤治未病如中药新药减少脑卒中患者再发; ⑥给患者提供治疗选择，如某些晚期癌症患者如果拒绝手术 或化疗; ⑦使用方便药如治疗痔疮发作的外用中药; ⑧与其 他昂贵治疗比较具有的经济学优势 。基于目前中西医协同 临床实际，与西药合用增效减毒或减少西药使用剂量亦是中 药新药的临床价值［1］。
充分认识中药临床价值多元化，可以拓宽中药新药的临 床适应症; 例如在我国南方地区夏季许多人群有“上火”的症 状，表现 为 眼 睛 红 肿、口 角 糜 烂、尿 黄、牙 痛、咽 喉 痛 等 症状［2］; 中医在临床有治疗“上火”的需求，开发相应中药新药 就有临床价值，应该予以鼓励。
精准的临床定位是中药新药研发成功的前提，中药临床 价值多元化有助于中药新药临床定位，抓住主要治疗目标避 免临床定位宽泛 。同时基于中药新药临床价值多元化，中药 新药临床疗效可以是综合性评价，应鼓励开展中药综合疗效 评价的方法学研究与应用，避免中药新药一律使用单一 的临 床疗效评价指标。
3 中药新药临床价值的发现
药物的临床价值目前没有公认的定义，通常认为临床价 值是指满足临床需求; 对临床需求患者及其家属、医生和医 保部门的认识和考虑角度可能不完全一致。《黄帝内经》有 载: “天覆地载，万物悉备，莫贵于人。”因此中药新药开发应 该以患者需求为主要考虑方向; 药物只要有临床价值、有临 床需求就值得进行开发研究，只有急需药物与常规药物之 分，不应该人为去区分临床价值大小，治疗严重或危及生命 疾病的新药可以加速审批。
目前已有上市品种众多，功能主治与临床适应症雷同， 发现临床价值是中药新药研究主要困难; 克服困难的关键在 于基于中医理论指导，到临床中发现问题 。以肾虚证为例， 肾阳虚可以出现腰酸、四肢发冷、畏寒、水肿等症状，治疗肾 阳虚已有经典名方金匮肾气丸，是否就不需要再研发中药新 药 。通过临床调查发现老年肾阳虚患者很多出现夜尿次数 多，影响睡眠和生活质量，夜尿起床跌倒导致骨折临床案例 常见［3］; 目前针对以减少夜尿次数为主要目的的补肾中药尚 没有，则开发此类中药新药就具有临床价值 。肾阴虚临床症 状有腰酸、燥热、盗汗、虚汗、头晕、耳鸣等，治疗肾阴虚已有 经典名方六味地黄丸 。通过临床调查发现肾阴虚耳鸣患者 往往伴有失眠，耳鸣与失眠互相影响形成恶性循环［4］，开发 针对肾阴虚伴有失眠的中药新药就具有临床价值 。 中医体 质学说认为因先天、年龄、性别、精神、生活条件及饮食、地理 环境、疾病、体育锻炼、社会因素等形成不同的体质，而体质 因素与发病有很大的相关性; 已有临床观察发现青少年女生 痰湿体质与成年后多囊卵巢综合征之间存在密切关联［5］; 但 基于干预痰湿体质以预防多囊卵巢综合征中药新药尚没有， 因此开展此类中药新药研发具有临床价值 。诸如此类案例 甚多，要避免中药新药开发低水平重复，关键就是要在中医 药理论指导下结合临床实践去发现其独特的临床价值。
4 重视中药新药的中医理论指导
一段时间以来，某些中药新药研发有忽视中医药理论的 趋势; 对于从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取 物及其制剂，关注动物实验数据和其作用机制尚可以理解。 对于中药复方制剂则应该重视中医药理论指导，形成与目标 适应症合理的功能主治; 如果只是单纯从实验室药理药效研 究结果出发，可能导致临床试验失败 。例如盆腔炎性疾病后 遗症是妇科常见疾病，临床多见腹胀痛或刺痛，或腰骶酸痛，带下量多，伴有神疲乏力，经期腹痛加重，经期延长等 。
某中药复方新药组方但见“炎”字，就用清热解毒苦寒之品 。动物 实验提示能降低苯酚胶浆致慢性盆腔炎模型大鼠子宫、卵 巢、输卵管的病理评分，增加大肠杆菌致慢性盆腔炎模型大 鼠的溶菌酶含量; 降低大肠杆菌致慢性盆腔炎模型大鼠的子 宫和卵巢质量指数，增加大肠杆菌致慢性盆腔炎模型大鼠的 胸腺和脾脏重量指数，降低大肠杆菌致慢性盆腔炎模型大鼠 子宫、卵巢、输卵管病理评分 。延长扭体发生潜伏期，减少扭 体发生次数，提高环磷酰胺免疫抑制小鼠的胸腺指数，提示 该方有消炎止痛作用 。虽然动物实验对 2 种慢性盆腔炎模 型均有较好疗效，但是该药Ⅱ期临床试验结果疗效甚差，且 不少受试者出现消化道不良反应如胃痛、恶心等症状 。在对 临床试验结果讨论中认识到忽视中医药理论，组方原则出现 问题 。中医理论认为女子经、孕、产、乳皆以血为用; 冲为血 海，任为阴脉之海，主人身之精血津液，妇人经期产后血室正 开，余血未尽，易为六淫、七情、饮食、劳倦及房劳所伤，影响 冲任气血以致成瘀为患此病，血瘀为其主要病机［6］。又该病 常因治疗不及时或不彻底转变而来，反复发作，病程长达数 年甚于十余年，气血郁滞下焦日久，损伤人体元气，加重病 情; 中医治法以温经散寒止痛，益气扶正化瘀止痛为宜，选用 清热解毒苦寒之品，岂能奏效 。此类情况并不少见，所以说 强调中药新药研发要重视中医理论指导是有针对性的。
5 基于核心病机的中药新药研发
有不少学者认为中医临床是辨证论治、一人一方，而中 成药本质是用同一处方治疗一大批患者，这样才能组织大规 模生产，医药是否因此存在相悖逻辑? 作为中医术语的“辨 证论治”出现于 1955 年，1958 年人民卫生出版社出版南京中 医学院编著《中医学概论》出现“辨证”两字; 1961 年人民卫 生出版社出版北京市中医学校编《辨证施治纲要》，产生了辨 证论治词目; 1974 年人民卫生出版社出版《中医学基础》把 辨证论治总结为中医学特色［7］。 由于现在中医院校教育教 材编写方便，各类疾病下均分若干证型，故而辨证论治成为 目前中医临床主诊疗方法 。其实中医诊病手段丰富多彩，不 仅有辨证论治，也有辨病论治、治疗证候和对症处理等。事实 上中医临床思维是辨病为先，辨证次之; 如果能够发现疾病普 遍规律，针对疾病核心病机统一处方用药是合适的; 某些特殊 情况如急性传染病新型冠状病毒感染肺炎，更是主张统一处 方救治［8］。辨证论治属于精准个体化治疗，是建立在对疾病 有充分认识基础上的个体化治疗; 辨证论治个体化治疗与抓 住核心病机统一处方中成药治疗并不矛盾、各有优势。
至于中药新药研发，应重点聚焦于通过临床观察疾病发 生、发展、变化及其结局发现规律，以阴阳五行、气血津液、藏 象、经络、病因和发病基础理论为依据，阐述疾病的核心病 机，继而针对核心病机提出共性处方，即所谓的“辨机论治”。 病机理论早在《黄帝内经》中已奠定了基础，《素问·至真要 大论》提出“审查病机，无失气宜”“谨守病机，各司其属”。
病机是中医对疾病共性规律的认识，病机是相对恒定的和有 规律的，掌握了疾病的机制，基于核心病机形成固定处方，是 进行中药新药开发的基础。
在中药新药临床试验中进行“辨机论治”，需要将传统的 “ 四诊八纲”升级“五诊十纲”。在传统的四诊“望、闻、问、 切”基础上增加“查”，“查”为现代医学的一切检验检查方 法，与时俱进，做到诊断明确和精细，明确疾病的病机 。在传 统的八纲“阴阳、表里、寒热、虚实”增加“有无”，这是涉及功 能性疾病和器质性疾病重大临床问题，例如诊断为“胸痛 ” 者，必须了解其冠状动脉有无狭窄; 肾区腰痛者，必须了解有 无肾结石; 咳嗽咳血者，必须了解肺部有无肿物、有无血栓， 从而明确病机，继而提出治疗方法［9］。
6 人用经验在中药新药研发中的支撑作用
一直以来中医界有说法的是，许多中药已经有非常丰富 的临床应用经验，为什么还要开展临床试验，不可以直接批 准上市吗? 中药新药研发与西药新药研发技术路径不一样， 西药新药研发多基于基础实验研究的发现，而中药新药研发 显著特点主要是基于临床应用效果，之后开展中药新药研 发 。因此重视中药人用经验支撑作用，有助于中药新药明确 临床定位，降低研发风险，合理选择临床评价指标; 减免相应 的申报资料，缩短研发周期，加快中药新药上市。
中药人用经验是指在长期临床实践中积累的用于满足 临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗 认识的概括总结［10］。 中药人用经验处方主要来源于文献、 医院制剂、科研项目、协定处方、临床经验方、民间验方等。 人用经验资料主要来源途径包括专家访谈、临床实践经验总 结、病案资料整理、文献整理、临床科研资料整理等 。理想的 中药人用经验资料是满足药学相关性要求，临床定位准确， 适用人群清晰，临床疗效明确，临床安全性数据记录完整。 中药人用经验总结是为中药新药注册提供支撑证据，因此开 展人用经验总结应具有以下基本条件，包括处方药味、剂量 与拟申报的新药一致; 制备工艺与拟申报的新药基本一致， 或能够说明制备工艺差异不会引起药用物质基础或药物吸 收、利用发生明显改变; 用法与拟申报的新药一致，用量基本 一致; 适用的人群及适应症与拟申报的新药一致或基本一 致; 疗程与拟申报的新药一致或基本一致; 反映人用经验的 临床疗效指标应为公认的疗效指标; 具有人用经验的安全性 数据; 人用经验数据应真实、准确、完整、客观、合法和可溯 源，注意避免偏颇。
7 证候类中药新药临床试验考虑
主治为中医证候的中药新药又称为证候类中药新药， 2018 年国家药品监督管理局发布《证候类中药新药临床研 究一般考虑》后，开展新药临床试验的项目尚不多，还存在一 些技术难点 。例如涉及证候类中药新药临床试验疗效指标 选择，应根据证候类中药临床定位和临床试验模式选择合理 的疗效评价指标［11］。以证统病模式建议主要疗效指标为证候疗效，次要疗效指标为疾病疗效，其他疗效指标可选择临 床症状与体征改善、生活质量提高、理化指标改善等 。 中医 病证结合模式建议主要疗效指标为中医疾病疗效，次要疗效 指标为证候疗效，其他疗效指标可选择临床症状与体征改 善、生活质量提高、理化指标改善等 。单纯中医证候模式建 议主要疗效指标为证候疗效，次要疗效指标可选择主症疗 效、其他临床症状与体征改善、生活质量提高、理化指标改善 等 。如果以改善证候的特定症状或体征为治疗目的，应选用 目标症状或体征作为主要疗效指标，次要疗效指标可选择证 候疗效、其他症状与体征改善、生活质量提高、理化指标改善等。
鼓励制定中医证候评价量表，经过灵敏度、特异度验证 后，投入临床试验 。如没有公认的中医证候评价量表，可根 据适应症预先设定具有临床价值的界值，采用减分率按二分 类资料进行统计比较，应用现代检测指标对中医证候进行量 化，借鉴视觉模拟评分法对临床症状、体征进行评分 。原则 上不采用计分四级标准法( 临床痊愈、显效、有效、无效) 。鼓 励引入患者报告的结局指标，将患者“ 自评”与医生“他评 ” 相结合，以提高中医证候疗效评价准确性。
中医证型大致可以分为 2 种类别，一类是群体表现较为 一致，症状、舌脉持续较长时间，有一定的规律，比较恒定，称 为“恒证”; 另一类是症状舌脉持续时间短、演变快，称为“变 证”。一般来说证候类中药新药以选“恒证”为宜，比较好评 价; 但同时这类证候治疗的疗程会较长，所以基于风险考虑 要合理确定其疗程和随访点 。证候类中药新药临床研究人 群选择，受试者入组是以证候诊断作为标准，基于保护受试 者原则，临床研究人群选择仍然需要考虑疾病情况［12］。纳 入研究人群要考虑如果某个证候病情很严重，基于受试者保 护原则也是需要予以排除的，例如严重“阳明腑实”证，恐力 不逮则生病变，不合适纳入研究 。某些证候传变很快，或是 一证未罢，又见他证者，均不宜纳入研究 。在一定时间内证 候病情未达到某种程度的改善，或发现证候转化不符合演变 规律，出现“逆传”，或出现病性转化，都不适宜继续研究。
证候类中药新药疗程可基于已有的人用数据，或者同类 中药制剂数据，或是研究者临床经验来确定 。从安全性角度 看，不适宜疗程太长，一般情况下不超过 3 个月 。 由于中医 证候复杂性和个体差异性，在研究中往往会发现每个受试者 改善速度差异较大; 如果研究中发现某个受试者证候或症状 已经明显改善，可以及时终止该案例，作为合格及有效病例， 没有必要完成疗程，符合中医“中病即止”理论 。随访时间设计，要参考应该研究目标证候或症状改善所需要时间和安全 性保证需要 。从安全性角度看，至少入组 2 周内要随访 1 次，入组 1 个月内至少进行安全性检验检查 1 次［13］。如果处 方中含有毒药材，或者使用中药制剂用量超过药典规定，或 以往研究经验提示处方中含有可能导致肝肾功能损伤的药 材等情况; 则随访和安全性检查需要更为密集。
8 中医理论指导下中药新药安全性评价
安全性对于药品是否能够批准上市十分重要，中药新药 应依据处方组成、既往临床经验、纳入目标适应症人群特点、 药理毒理研究结果，进行安全性方面的临床试验设计与实 施 。 目前中药新药安全性指标主要指实验室检查指标、症状 和体征，包括所有发生的不良事件、一般体格检查( 身高、体 质量、体温、血压、心率、脉搏等) 、重要体征检查等; 实验室检 查如血常规、尿常规、大便常规、大便潜血、肝功能相关检测指 标、肾功能相关检测指标、心脏功能相关检测指标等，这些现 代医学指标引入和应用对中药安全性提供有力的保障; 同时 应该结合中医药特点，从中医角度对中药安全性进行评价。
疾病发生发展有一定规律，相应的中医证型演变也有一 定规律，脏肪之间的生克制化传变，一般来说由肪及脏，其病 较重脏病难治; 由脏及肪其病较轻，肪病易医 。五脏疾病的 传变与五行生克制化规律有密切联系 。其传变的一般规律 为相乘、反侮、母病及子、子病及母 4 个方面，再加上本脏自 病，则为 5 种不同情况 。一般来说母病及子和相乘传变谓之 顺传，子盗母气和反侮传变谓之逆传; 出现“逆传”则需要注 意是否属于不良事件 。六经传变、卫气营血传变也有一定规 律，如果是六经传变不按六经次序循经相传，或者卫气营血 传变出现“逆传”，也要注意是否属于不良事件。
疾病及其各阶段的证候，其主要性质不外寒、热、虚、实 4 种，疾病在发展过程中可以出现病性的转化，指由寒化热、由 热转寒、由实转虚和因虚致实，可以是疾病发展，也可能是失 治、误治、药物无效等因素导致，因此也要注意是否属于不良 事件 。临床中还有一种可能，即证候变化是由于治疗措施导 致的，例如水肿水湿浸溃证患者，可能服用利水之品太过，出 现了阴虚证之表现，这类证候变化在证候类临床研究中应归 属于不良事件，必须予以重视 。证候转化/ 变化在临床很常 见，但在以往“病证结合”模式中对这点关注很少，这是中医 药临床所具有的独特要素; 研究者应该根据中医理论，谨守 病机，作为疗效和安全性评价的依据。
证候类 临床中药 新 药 临床研究虽然关注点核心在于证候，但不代表可以完全抛开对观察疾病 。当证候改变与 主要疾病进展不相关时候，疾病变化与预后应该作为证候临 床研究特有安全性评价指标予以关注 。证候合并多种疾病 时，如果其中一个或多个疾病出现恶化/ 加重，也应作为不良 事件予以记录 。即使是如果以改善证候中某个症状为主要 目的的研究，涉及所有疾病变化与预后应作为特有安全性评 价指标 。证候类中药新药临床试验可能发现该症状是明显 改善了，但是证型中其他症状可能加重，或出现新的症状，则 应归属于不良事件 。例如以改善肾阳虚证夜尿频多症状为 主要疗效指标的研究，经过治疗可能夜尿次数减少了，但由于药物 温 與 太 过 出 现 牙 根 肿 痛 症 状，都 应 判 断 为 不 良 事件［16］。
总之，中药新药研发要在中医药理论的指导下，紧密结 合临床实践，注重中医药理论创新，注重临床价值发现，才能够开发出真正的的创新药物。
