[摘要] 收集和总结人用经验资料，形成高质量数据和可用于评价的证据是中药人用经验研究关键环节。该文论述人用经验资料收集、整理和总结，指出人用经验收集应围绕中药新药处方来源展开，基于辩证思维、用药经验、组方特点和临床应用进行归纳；收集内容包括处方、工艺、临床定位与适用人群、疗效数据和安全性数据等；收集方法包括访谈、临床资料总结和数据挖掘等。基于人用经验资料形成的人用经验数据作为药品注册资料时，要保证数据来源的合法、合规，知识产权归属清晰；数据来源须符合医学伦理学要求，为避免利益冲突宜委托独立的第三方进行数据分析；制定人用经验数据质量控制措施，以保证数据可溯源性、完整性、一致性和准确性，避免数据偏倚；人用经验数据应包括准确的临床定位与适用人群、公认的临床疗效和安全性等关键数据。形成人用经验数据后，要制定人用经验数据的统计分析计划，通过严格的数据处理、统计分析和临床解读，从而产生可用于评价的人用经验证据。
临床实践是中医经方、验方形成与发展的主要源泉，中药新药的处方往往在其制剂获准上市前即具有一定的临床应用基础，这成为中药新药研发所具有的显著特征之一。《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出改革完善中药注册管理，加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系。国家药品监督管理局发布《关于促进中药传承创新发展的实施意见》进一步明确中药新药研发方向，人用经验起到承前启后的作用。收集和总结人用经验资料，形成数据和可用于评价的证据，是落实“三结合”中药注册审评体系的重要环节，本文结合笔者工作体会，试论中药人用经验资料收集整理、数据质量与证据形成供大家参考。
1 中药人用经验资料收集思路
中药人用经验包括个体临床经验和群体临床经验，个体经验是医生自身临床实践的总结；群体临床经验是某个医生群体对于疾病防治的共性认识。中药人用经验收集应根据中药新药处方来源围绕主线展开，尽可能地展示人用经验全貌。以名医经验为主线围绕名医的辩证思维、用药经验、组方特点和经验方临床应用等进行归纳，对其学术思想进行剖析。以处方为主线应梳理中药新药处方出处、应用、筛选和演变过程，阐述药物性味、归经、配伍和剂量，总结处方的辨证、治则治法、功能主治和使用人群。以疾病为主线应围绕目标疾病，以临床对该病的论述和用药经验为依据，整理分析出病因病机、辨治规律、中药新药组方原则和用药特点。以临床思维为主线应围绕特有的中医临床思维，对反映其临床思维的著作、医案、医论、医话等资料进行整理，总结出共性的治疗思路和处方原则。以学术流派为主线应围绕某个学术流派形成、发展和传承脉络，归纳出该流派临床诊疗基本共性，总结出其临床诊疗思维和处方立论。
2 中药人用经验资料收集内容
收集与中药人用经验相关的内容主要包括药学基本信息如药材基原、产地、饮片炮制、煎煮方法及制备(生产)工艺、剂型等方面的完整信息。处方出处(来源)、处方组成、处方剂量等信息，梳理处方和剂量形成、演变、固定及适应的病证等关键因素的变化确定过程，涵盖处方从产生、使用、发展、变化的完整历程[2]。已有的临床应用情况，包括适应症、临床定位、适用人群及病例数、用法用量依据和疗程等信息。如属于临床科研，应注意收集证明临床研究方案属事先规定的证据。已观察的临床有效性资料，包括主要疗效指标、疗效判定标准及基于临床定位的患者获益情况等。已观察的临床安全性资料，包括各类不良事件/不良反应、理化检查异常等。
3 中药人用经验资料收集方法
人用经验资料主要通过文献记录和师承授受2种载体保存下来，申请者应根据不同资料特点进行整理，常用的整理方法如下。
3.1 访谈 对中药新药处方提供者或代表性专家进行访谈；预先制定访谈主要询问问题，包括受访者对中药新药主治病证的病因、病机、治法认识和组方原则，处方应用与演变过程，个人临床应用经验、心得体会和典型案例等；按照顺序来访谈并记录，注意保留受访专家个性和特色，每次访谈结束后及时加以概括，总结成为人用经验资料一部分。
3.2 临床经验资料收集 临床经验资料主要来源于提供处方的名老中医本人、学术继承人和师承团队等；对其临床经验总结包括辩证思维方法、用药经验、药为特点、经验方应用、归纳独特疗法、典型病案、医论、医话及其学术思想判断。由于临床经验通常来源于日常积累的个体经验、因此在整理中应该着重收集中药新药处方应用的人群、病证、疗程、别量、合并其他治疗方法、疗效和不良反应等痛患、注意收集无效病例、客观指标变化、疾病自愈倾向、混杂因素影响以及疾病远期疗效等信息。
3.3 病案资料收集病案是医疗、科研的重要信息载体，是病情演变和转归过程的记录：病案包括纸质病案、电子病案、书籍病案和期刊病案等。合格的病案资料应具备患者姓名、性别、年龄等基本信息；具备病名诊断、中医证候、主诉、现病史、刻下症、初诊、复诊和处方用药信息：有体现治疗效果的描述：以及病史、体检、理化检查指标、疗程等信息。申请人应尽可能的收集比较翔实的病案资料；病历书写不完整、缺失重要诊疗信息、处方用药不完整或不明确的病案不宜采用。病案整理属于回顾性研究方法，由于受临床病案记录完整性和准确性影响；因此如仅有病例报道的人用经验总结，应具备一定的病案数量，要充分考虑可能的混杂因素以及偏倚[4]。
3.4 数据挖掘 人用经验资料多是非标准化及个性化信息，通过人工智能和数据挖掘等方法，对某些疾病、证候和处方进行分析，可验证其辨证用药的规律和特点；通过总结某一类疾病治疗方剂的组方用药规律，还可能发现潜在的药物组合和候选新方[5]。
3.5 文献综述文献综述包括单篇文献报道、文献综述和系统评价。在收集、整理中药新药人用经验的文献报道时，应注意不同文献的特点。提交单篇文献时应该同时报告所发表文章期刊学术地位的评价以及发表文献被引频次。进行文献综述时，不应受到资料收集的偏倚、综述者个人因素或者其他因素干扰，以免影响文献综述的质量。如有一定数量的高质量论文发表，应采用系统评价的方法进行定性或定量统计合并；研究质量高的系统评价可作为中药新药临床治疗有效性依据之一。
3.6 真实世界数据 在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析获得药物使用价值及潜在获益或风险的临床证据，其主要研究类型是观察性研究，也可以是实用临床试验。真实世界数据的来源门诊或住院病历信息系统、医保系统、慢性病随访系统和药品不良反应监测系统等。要对真实世界数据要进行相关性和可靠性评估，包括数据完整性、准确性、质量保证和质量控制方面进行评价。进行数据分析时要考虑所有可能的潜在因素的影响，包括各种偏倚和混杂因素的影响，从而得出稳健的因果推断[6]。
3.7 观察性研究观察性研究根据是否设立对照组分为描述性研究(如病例个案报告、病例系列报告、检测研究、横断面研究等)和分析性研究(如队列研究、巢式病例对照研究、病例对照研究等)。观察性研究资料存在研究人群异质性较大、数据来源较多、各类混杂因素和偏倚较多特点，为保证或察费研究数据的可靠性，应提供资料整理过程中所制订单清采集的标准操作规程或者其他预先规定收集数据的文件资料中的数据相关定义应统一明确，如疾病诊断按照(Ⅲ疾病分类( ICDroy)：中医证候诊断按照《中医临床诊疗术的国家标准》等。
3.8 随机对照试验 随机对照试验是评价药物疗效和安全性的公认方法：如已经开展了随机对照试验，可参照目前要床试验报告规范进行材料总结，作为新药资料申报的一批分。由于申报前很多临床研究并非以申报新药注册为目的。可能会出现临床处方用药与目前申报的中药新药在药物组成、剂量、观察指标等方面存在差异的情况，在材料总结时应予以详细的说明。
4 中药人用经验数据合规要求
根据收集的人用经验资料，选择合适方法进行整理，形成中药人用经验数据。人用经验数据作为药品注册资料，首先要保证数据来源的合法、合规，知识产权归属清晰，各方就知识产权达成书面的协议。如数据来源于回顾性分析资料如文献资料，应该取得作者同意；来源于科研成果应取得研究人员许可；来源于医院制剂应取得医院同意等。人用经验数据包括现有数据和前瞻性数据，如果人用经验是基于现有数据进行研究，应经过伦理委员会批准。如果数据来源于前瞻性数据，包括各种类型的临床研究、临床观察，应审核是否符合国家现有法律法规要求，通过医学伦理委员会批准，且符合中医临床诊疗规范要求[7]。各类前瞻性临床研究、临床观察中成药与对照药均应为国家食品药品监督管理总局批准上市的药品，其适应症、用法和用量应在批准功能主治范围；各类前瞻性临床研究、临床观察如果对照药物是安慰剂，应在有资质企业或机构生产并出具检验合格报告。超出批准功能主治范围的中成药临床研究要符合中医理论，具有充分依据，经医学伦理委员会批准后方可实施。以医院制剂为对象的中药临床研究、临床观察，需符合有关药品监督管理部门要求，经医学伦理委员会批准后方可实施。以固定处方为对象的中药临床研究，应符合中医药理论，中药饮片用量参考《中国药典》规定，处方要注意配伍禁忌，经医学伦理委员会批准。涉及“毒、麻、精”药品的须遵照国家公布的《麻醉药品和精神药品管理条例》规定；涉及人类遗传资源应执行科技部《人类遗传资源管理暂行办法》。
5 中药人用经验数据伦理学要求
应用现有数据开展人用经验回顾性研究，根据《涉及人的生物研究伦理审查办法》经伦理委员会审查批准后，可以免除签署知情同意书，同时要对人体材料的身份信息去识别、匿名化[8]。前瞻性人用经验数据无论是临床观察、观察性研究或干预性研究，知情同意仍是受试者权益保护的核心，是不能回避的问题。同时这类研究给患者选择指定处方可能导致临床决策偏倚，为了临床观察额外增加患者费用等，要特别予以关注。了解是否及时发现、处理、追踪和救治不良事件、严重不良事件，并对是否属于不良反应作出判断、及时告知受试者和向医学伦理委员会报告。基于避免利益冲突原则，同时为人用经验数据保证数据的科学、客观、全面，一般不宜由处方所有人及其机构进行人用经验数据分析；建议委托独立的第三方进行分析，数据分析研究者应签署利益冲突声明。
6人用经验数据质量控制
人用经验数据质量控制是确保研究数据真实、准确、可靠的关键，在研究各个阶段都需要对可能影响数据质量的各个因素和环节进行控制，涉及从数据收集、处理，到统计分析报告的全过程。人用经验数据作为药品注册资料，数据的可溯源性、完整性、一致性及准确性等指标在人用经验数据尤为重要，需要重点关注。人用经验数据来自人用经验资料，包括病历、医学图像、实验室记录、备忘录、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、X光片、药房、实验室和医技部门保存的文件和记录，可以是纸质或者电子形式，均应该可以溯源；人用经验数据必要时应接受现场核查，保证提交数据与原始资料一致性[9]。
人用经验数据质控要求建立完善的人用经验数据质量管理体系、完善的标准操作流程以及人员定期的培训。确保数据源信息的完整性和准确性，减少数据源本身的缺失和偏差。临床病历作为关键数据源在采集数据前，应制定详细的方案、病例报告表和数据库，确认关键字段已被收集；建立数据采集和录入的标准指南，确保录入数据与数据源的一致性。对于录入过程中的任何修改，需要提供修改原因并留下完整的稽查轨迹。人用经验数据的偏倚和混杂的控制十分重要，应采取严格措施减少选择偏倚、信息偏倚和混杂，尤其是倾向性评价。
中药人用经验数据不等于人用经验证据，人用经验数据一般来说要有代表性的目标人群、合适的对照、效果评价、偏倚控制等，通过严格的数据处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读，才能产生人用经验证据。需要特别注意的是，所有与产生中药人用经验证据相关的研究设计、临床定位及具体定义，均应事先在人用经验研究方案中明确阐述；事后补充的数据引用、定义、分析以及解释，通常不能用于监管决策。人用经验数据质量决定了人用经验证据质量，某些低质量的数据可能难以形成临床证据，仅仅是临床经验总结。
7中药人用经验数据关键要素
中药人用经验数据要成为支持中药新药评价的证据，首先要清楚处方来源、演变与完善过程；了解处方药材基原、产地和饮片炮制，关注煎煮方法或制备(生产)工艺，要对处方合理性进行分析，处方要符合中医药的理论；处方组成、药材基原、产地、炮制、剂量、生产工艺、制剂、用法用量要与拟开发的中药新药基本一致，才具备评价的物质基础。对中药人
用经验评价主要考虑要素为临床定位与适用人群、临床疗效和安全性数据3个方面，临床定位指中药新药目标适应症。其临床定位应精准、切忌宽泛；目标人群要清晰、包括年龄、性别、疾病的病情、病程、分期、分型或分级、中医证候等信息，切忌粗略。以治疗慢性心力衰竭的中药新药为例，临床定位包括改善临床症状、提高生活质量、延缓或逆转心肌重构、减少心血管事件发生、因心力衰竭再次住院和心力衰竭导致的死亡等。由于慢性心力衰竭是多种心血管严重或终末阶段，其发病机制复杂，中医病机迥异，在中药新药临床定位清楚之后，应基于人用经验资料确定适用人群；所有慢性心力衰竭人群都适用，还是部分特定疾病导致的心力衰竭，如适用冠心病心力衰竭：在冠心病慢性心力衰竭患者中，是适用于左心室射血分数保留的患者还是左心室射血分数降低的患者；中医辨证分型是气虚血瘀抑或血瘀水停，均应该进一步清晰[10]。临床定位精准、目标人群要清晰，则中药新药疗程就有依据，评价中药人用经验临床疗效和安全性数据就有了标准。
在对中药人用经验临床疗效和安全性数据进行评价时，临床疗效指标应该是同行认可的疗效标准，可以是疾病临床终点( 如死亡) 、重要临床事件(如脑卒中) 和理化检查指标；或是中医证候、临床症状和体征改善；由于人用经验资料来源临床实践，对其评价时要特别注意避免偏倚，如收集的不是一段时间内所有病例，或随机选择的治疗病例，可能产生选择偏倚；如果疗效指标为主观指标而未采用盲法，可能产生观察偏倚；在安全性数据分析方面，由于中药人用经验资料多是回顾性研究，有些临床检查可能缺失，相关记录尤其是门诊病例的随访与记录往往不完整，要特别注意避免安全性被低估。
8 中药人用经验数据分析
在确定中药新药的临床定位后，制定人用经验数据研究方案和统计分析计划。由于人用经验临床观察往往采用较宽泛的诊断和排除标准，因此应尽可能提供较大样本量；最小样本量需要在临床医生、统计师和流行病学家的合作下共同完成；理论样本量应能够初步提供临床疗效证据或趋势，且至少足以发现常见的不良反应。人用经验数据统计方法和疗效比较研究分析方法有类似之处，因人用经验数据接近临床实际，研究对象的纳入限制较少、人群的异质性较大、自主选择治疗措施等造成潜在偏倚和混杂，因此统计方法更多是关注如何减小和控制偏倚和混杂。常见的有匹配、分层分析和多变量分析；在较多风险因素或者研究因素的情况下，使用多变量分析将多个因素同时纳入模型[5]。完成统计分析后应对人用经验数据与其结果的相关性以及可靠性等进行评估。如果是基于现有数据开展人用经验数据研究，应基于中药新药的临床定位评估数据可行性，现有的数据是否能够初步回答目标适应症的临床问题，同时还包含数据的准性、可靠性、完整性和可溯源性。
9 中药人用经验证据形成
临床证据等级形成方法较多，目前较为公认的包括GRADE(the grading of recommendations assessment、develop-ment and evaluation) 证据分级系统和牛津大学证据分级系统。GRADE 证据等级和推荐强度分级系统将证据质量等级分为高、中、低、极低。这4个级别的证据质量分别定义为，高质量：进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度：中等质量：进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果；低质量：进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变；极低质量：任何疗效评估结果都很不确定。基于随机对照研究得出的证据一开始被定为高质量，但该类证据的等级可能会因为以下5个因素而降低，包括研究的方法学局限性、研究结果不一致、间接证据、研究结果的不精确性和报告偏倚。基于观察性研究得出的证据一开始被定为低质量，但该类证据等级会随以下3个主要因素而升高，包括存在很大的效应量时、存在剂量-反应关系时和所有合理的混杂或其他偏倚增加对估计效应的把握度时。
参考GRADE 证据等级和推荐强度分级系统，结合中医药临床研究特点，可以将来自中药人用经验数据证据进行排序；其中证明临床有效性证据排序为随机对照试验；非随机对照试验、队列研究、真实世界研究等；病例对照研究、前瞻性病例总结等；回顾性病例系列、历史对照研究等；个人临床经验总结、专家访谈、个体病案报道等。证明临床安全性证据排序为随机对照试验、队列研究；真实世界研究、主动监测、上市后药物流行病学研究、Ⅳ期临床试验等；病例对照研究等；病例报告[1]。中药人用经验证据最终是可以用于评价中药新药有效性和安全性，缺一不可。
通过对中药人用资料收集、整理和分析，形成的中药人用经验数据、获得证据，将作为药品注册资料组成部分。在中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系中，人用经验证据起到承前启后的作用，一方面通过中药人用经验证据分析，有助于及时评估中药新药临床定位是否恰当、临床受益大小、给药剂量和疗程的合理性、预期或非预期不良反应严重程度和发生率等方面是否存在问题，以降低后期研发风险；另一方面可以为开展中药新药临床试验方案设计依据，包括样本量估算、对照药选择、入组和排除标准、临床疗效评价标准和安全性评价指标、访视和随访等。
根据人用经验证据强度，按照中药新药注册审评相关要求，可以批准开展临床试验、豁免药效学研究、豁免Ⅱ期临床试验等，以缩短研发周期、降低研发成本、提高研发成功率和加快中药新药上市。
