[摘要]构药中药新药研重要来源,作为临床经验方的有效载体,其安全性和有效性一般都经过多年临床检证,但其向中药新药转化中还存在处方雷同、药味过多、临床定位宽泛、临床数据较少以及工艺、质量控制和知识产权问题。“结合”中药审评体系为制剂的中药新药转化提供很好的政策支持。针对制剂中药新药转化存在的难点,提出基于人用经验的制剂新药转化路径,倡导开展制剂转化为中药新药成药性评估,提高中药新药研发成功率。制剂成药性评估首先要明确其立项选题应坚持中医临床价值观为导向，形成包括拟开发新药适用疾病、中医证型、使用人群、用法用量和疗程等人用经验资料;关注医疗机构中药制剂处方来源、演变与完善过程，评估其处方饮片剂量、药味及药材资源;明确制剂与新药的工艺路线是否基本一致，剂型选择是否合理，评估制剂工艺未来大生产的可行性;通过对制剂临床应用情况进行总结，尽可能展示其在临床应用中的全貌，有助于评估医疗机构中药制剂临床价值和开发前景;针对制剂临床安全性数据较少问题，提出结合处方开展安全性信息收集;要评估制剂临床数据质量,注重数据完整性、准确性，避免偏倚与混杂;注重知识产权保护,避免发生纠纷。
临床实践是中药新药主要源泉，中药新药往往在研发前就具有临床应用基础，其中医疗机构中药制剂(以下简称制剂)一般都经过多年临床验证，较容易获得人用经验证据并向中药新药转化。与此同时我国目前制剂众多，各省市品种标准不一，各医疗机构临床应用情况差别很大。“三结合”中药 审评体系提出后，如何从众多制剂中筛选出高品质制剂向中 药新药转化，成为行业关注热点。本文从人用经验角度分析医疗机构中药制剂成药性，以推动更多制剂向中药新药转化。
1 制剂新药转化存在的主要问题
长期以来，制剂在促进名老中医学术经验传承、推动医 院特色专科发展、填充中成药市场空白、保证临床医疗需求、保障人民健康及开发新药等方面都起着积极重要的作用[1]。然而近年来各省市申报注册的中药制剂的品种、数量和适应症均呈现下降的趋势。与此同时中药新药研发也呈现明显下滑的趋势，根据国家药品监督管理局药品审评中心(CenterFor Drug Evaluation， CDE)发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告(2020年)》[2]，2020年正在进行的中药新药临床试验仅占全国所有在研新药临床试验的2.6%。统计2016―2021年CDE 受理中药新药临床试验申请情况，6年期间仅受理194件，批准139件，其中来源于制剂转化的中药新药进入临床试验阶段的品种较少。制剂转化率低的原因较复杂，主要存在以下突出问题，见表1。
2 人用经验对制剂向新药转化的支持
2017年杨忠奇等学者提出中药人用经验理念并组织讨论，“人用经验”的理念一经提出，其科学性很快得到业界广泛的认同。2019年颁布的《关于促进中医药传承创新发展的意见》要求“改革完善中药注册管理，加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”，这是“人用经验”首次出现在官方文件[3]。2020年国家药品监督管理局发布的《中药注册管理专门规定》提出医疗机构中药制剂人用经验对中药新药的安全性、有效性具有一定支撑作用，且经国家药审中心与申请人沟通交流认定的，可以批准开展临床试验、申请豁免药效学研究、豁免Ⅱ期临床试验等，体现出国家药品监管部门对于制剂转化为新药的支持[4]。制剂作为中医临床验方的有效载体，通过科学总结其人用经验，可成为中药新药审评证据体系的重要组成部分。
3制剂新药转化路径
医疗机构中药制剂是中药新药研发的源头活水，其安全性和有效性一般都经过多年临床验证，从中较容易筛选出安全性高、疗效可靠的品种进行新药转化，缩短研究周期，降低研发费用。根据医疗机构中药制剂的相关法律法规及政策，归纳总结出制剂注册、备案及向中药新药转化路径，见图1。
4 基于人用经验制剂新药转化评估要点
针对制剂新药转化存在的问题，结合中药人用经验相关技术要求，为在中药新药研发过程中合理把控医疗机构中药制剂新药转化的关键点，进一步提高中药新药研发成功率，本文提出基于人用经验的医疗机构中药制剂成药性评估要点，主要包括以下方面。
4.1 立项依据 医疗机构中药制剂新药研发立项选题，应坚持中医临床价值观为导向，重视对制剂临床应用情况总结，形成包括拟开发新药适用疾病、中医证型、使用人群、用法用量和疗程等人用经验资料，作为选题立项之依据。研发的治疗领域应聚焦中医药优势病种，重视各类中医优势学科如儿科、骨科、皮肤科和耳鼻喉科等的制剂转化[5]；避免选择临床定位宽泛、适应症众多，临床价值不清晰、功能主治片面或者夸大描述的品种。避免出现与已上市药品组方类同、功能主治基本一致的情况，若存在类似的已上市药品，需分析是否有疗效优势或治疗的特点，否则不合适继续开发。
4.2 制剂处方评估 应关注制剂处方来源、演变与完善过程，评估其处方是否有清晰、完整的从产生、使用、发展、变化的完整历程[6]。重点关注其处方的来源出处，梳理演变的过程，适应的病证在演变的过程中是否有所改变。对制剂的处方饮片剂量、药味数量进行合理性分析，评估是否有合理的日服生药量和药味数量以保证安全性和临床治疗需求。评估处方中组方是否合理，是否有符合中医学理论的方解，并按方解中的“君、臣、佐、使”对处方的药物进行排列，书写科学规范的炮制品名称，主治为君，兼治为臣，八纲为佐，引经为使，体现出处方的统一性、完整性和有序性[7]。同时关注处方是否有贵细、有毒药材，初步评估处方中的药材资源。处方如果存在“十八反”“十九畏”等配伍禁忌，含有毒药材或现代研究公认有毒性的药味的制剂，处方饮片剂量明显超过《中国药典》规定，或处方中包含没有标准的饮片，一般不合适开展基于人用经验的医疗机构制剂新药转化。
4.3 制剂工艺评估国家药品监督管理局支持以制剂为基础研制中药新药，指出中药新药工艺路线与既往医疗机构中药制剂基本一致的，或能够说明制备工艺差异不会引起药用物质基础或药物吸收、利用发生明显改变，合理使用人用经验证据，可申请豁免工艺、稳定性研究和豁免Ⅰ、Ⅱ期临床试验，因此保持制剂工艺稳定性十分重要。在对制剂是否适合转化为中药新药时，应全面、科学、客观、可量化地对制剂进行整体质量评价，并重视生产工艺的是否持续改进并固定[8]。
剂型合理性方面主要考虑不同剂型的工艺关注点，如口服固体制剂的引湿性、熔化性；口服液体制剂的澄明度；要考虑提取物的性质与剂型的匹配度；另外还需关注患者用药的依从性(剂型、口感)。不同的剂型存在不同的缺点，应权衡利弊：①传统的中药液体制剂(合剂)存在服用量大，长时间放置或保存不当容易发生霉变，携带不方便等缺点；②胶囊剂，散剂、丸剂大都由中药饮片粉碎成细粉直大吸湿性大等问题；③中药颗粒剂是由中药汤剂演变而来，接近中药传统剂型，且具有稳定性高、口感佳、便于携带服用方便等优点，是医疗机构制剂的较优选择，但也存在着临床试验时安慰剂较难制作，破盲风险较高的问题。
作为新药研发应关注按照制剂工艺未来大生产的可行性，包括评估生产批量、工艺流程的合理性、工艺复杂程度和生产成本等。建立制剂工艺整体质量评价体系，充分考虑大生产存在的各类问题，做好风险评估工作，满足大生产质量均一、稳定可控的需求。参考《中药新药质量标准研究技术指导原则(试行)》[9]，对医院机构中药制剂质量标准进行评估，包括①处方所有药材的鉴别，包括药材资源、标准、基原、产地、采收期等因素；②建立反映制剂特点的检查项目，如提取天然单一成分的口服固体制剂应建立有关物质、溶出度等检查方法；含难溶性提取物的口服固体制剂，应进行溶出度的检查研究；制剂含毒性成分，应建立质量控制方法；③多成分含量测定方法、限度和范围，及其含量测定指标。同时，应关注源头的质量控制，量质传递，包括药材或饮片、中间体及辅料；质量标准应能反映制剂质量，与药品安全性、有效性相关联；基于“整体观”评价中药制剂的质量，保持批间质量的稳定可控。
4.4制剂临床有效性和安全性评估 医疗机构中药制剂具备积累临床数据的天然优势，这是制剂向中药新药转化的显著优势，对于制剂临床数据评估，是对医疗机构中药制剂成药性评估之重点。
中药传统复方制剂注册或备案成为医疗机构中药制剂前，处方通常在临床应用5年以上，至少100 例临床应用基础，或已开展不少于60例临床研究[10]。作为医疗机构中药制剂注册或备案后，应该积累大量临床应用案例。成药性评估中应对制剂既往临床应用情况进行总结，包括使用排名前列的科室、主要适应症及中医证候、使用人群及其分布、各主要使用人群的病例数、用法用量、疗程、年度销量等数据，并可以通过访谈、临床经验、病案资料收集等方法，对用药经验与规律、独特疗法、典型病案、合并治疗情况等方面进行评估，尽可能展示其在临床应用中的全貌。通过对临床应用情况总结，有助于评估制剂临床价值和开发前景。
作为医疗机构中药制剂，一般来说具有较好的临床疗效，但是对其临床有效性开展评估仍然十分重要。因为作为中药新药研发之产品，其临床疗效要与已有上市品种比较和/或目前治疗药物疗效进行比较，具有优效性或非劣性，所以要对制剂的临床疗效全面评估并作出预判。制剂有效性数据来源多样复杂，开展较规范的临床研究很少，大多数来源于门诊或住院病历信息系统、慢性疾病随访系统，或是简单临床应用观察总结，这些真实世界数据可以初步评估医疗机构中药制剂的有效性[6]。
囿于医疗机构中药制剂在临床中的使用场景，患者用药后的随访不足且临床医师对制剂安全性关注度较低，不良事件、不良反应及实验室检查异常值等临床安全性数据往往不完整，导致安全性风险可能被低估[11]。应结合处方组成评估制剂安全性，通过门诊或住院病历信息系统分析可能的安全性信息，作为其临床安全性有益补充。
4.5 制剂临床数据质量评估数据可靠性是医疗机构中药制剂成药性评估的基础，所以要对制剂临床数据进行评估，如临床诊断的病名及中医证型是否一致，制剂用法、用量与疗程，是否存在影响结果评价的合并用药等。注重数据完整性、准确性、数据质量保证与质量控制方面所采用的措施，并考虑是否有潜在的偏倚与混杂因素，进一步得出稳健的因果推断。
如果医疗机构中药制剂已经开展临床研究，应评价其诊断标准、纳入标准、排除标准是否科学、一致，是否采用同行认可的疗效评价指标，是否符合目标适应症或临床定位，收集到的疗效评价数据是否完整、真实、可溯源，符合上述要求的合格病例数是否足够，合并用药与合并治疗是否合理控制等。
4.6 知识产权与商业合作 医疗机构中药制剂的持续、健康发展和知识产权及商业价值密切相关，尤其是在评估其中药新药成药性时，清晰的知识产权、合理的商业价值是品种持有机构及意向企业达成合作的基础。由于制剂处方保密性，为了保护其技术、经济价值，所属医疗机构的zhuan利申请主观意愿较低，从而造成知识产权保护的恶性循环[12]。开展制剂成药性评估时应适当评价其zhuan利保护情况，是否采用zhuan利申报、商业秘密保护等手段保障其知识产权，评估其知识产权保护手段的有效期、受益及保护主体。
医疗机构中药制剂多为名老中医及其师承团队多年临床经验的结晶，持有主体则为所属医疗机构，若涉及成果转让，常遭遇产权归属不清晰、受益分配不明确的情况，实际操作中常出现转让资质不足、暂无转让意图、不清楚转让流程等情况，导致难以持续推动该制剂的新药转化。建议医疗机构主动理清制剂的产权归属，并对转让意愿等基本信息进行梳理。可委托行业组织等研发平台，研究拟采取的合作研发方式与惠益分享途径，合理评估其商业价值。
5 展望
虽然近年来医疗机构中药制剂新药转化较少，但是随着国家药品监管部门重视人用经验对制剂新药转化的支持，制剂新药转化迎来了难得的机遇。医疗机构作为品种持有主体，可主动对本机构现有的中药制剂进行全面、深入的梳理，汇总各品种的既往使用情况，就功能主治、处方来源、组方理论依据等关键信息进行分析，逐步建立并实施知识产权保护方法，梳理各品种产权归属及转让意愿。基于对拟开发的品种与医疗机构中药制剂工艺路线基本一致时，才能充分利用人用经验证据以申请豁免部分研究；因此医疗机构制剂室在工艺研究及质量控制方面宜提前布局，持续改进并固定重点品种的关键工艺参数，适时评估其药材资源、工艺放大条件、质量控制标准等大生产可行性，必要时还可开展毒理试验等非临床安全性评价，作为医疗机构中药制剂新药转化的有益补充。医院应鼓励名老中医及其师承团队参照人用经验相关研究方法，在临床实践中持续观察并总结医疗机构中药制剂的临床价值，发掘其准确的临床定位，采用实效性临床试验、登记式研究等更为贴近临床实践的研究方法，对各品种的使用剂量、使用人群、有效性观察指标、安全性数据进行观察，积累高质量人用经验数据，加速医疗机构中药制剂向中药新药的转化。中药研发企业可通过早期介入、联合研发、惠益共享等方式，及早、主动与医疗机构合作，筛选、储备具备研发基础的优秀制剂品种。参考医疗机构中药制剂成药性评估要点，充分利用“三结合”中药新药注册审评体系，促进更多优质医疗机构中药制剂转化为中药新药。
